電影《我不是藥神》引發(fā)的關(guān)于醫(yī)療體制的討論與反思還在繼續(xù)，尤其是在創(chuàng)新藥上，關(guān)注點集中在新藥為什么這么貴，以及如何提升新藥的可及性上。

動脈網(wǎng)梳理了新藥研發(fā)的大致流程，并擬通過數(shù)據(jù)＋案例的方式還原新藥研發(fā)的成本結(jié)構(gòu)。本文主要觀點是：

1、新藥研發(fā)大致分成4個階段，平均耗時10年以上，成功率不足1／10；

2、創(chuàng)新藥研發(fā)是藥企提升競爭力的重要方法，頭部跨國藥企平均研發(fā)／銷售收入占比超過20％；

3、國內(nèi)案例揭示，國內(nèi)藥企已擁有一定創(chuàng)新能力，創(chuàng)新藥擁有廣闊市場；

4、創(chuàng)新藥研發(fā)成本結(jié)構(gòu)中，臨床試驗最“燒錢”，人員薪酬、設(shè)備成本次之，Ⅳ期研究成本亦不菲；

5、國內(nèi)從政策到市場正在加緊“補課”，創(chuàng)新藥研發(fā)能力顯著提高，成果將在未來幾年逐步兌現(xiàn)。

新藥研發(fā)成功率不足1／10

新藥研發(fā)大致分為四個階段：藥物早期探索階段、臨床前研究階段、臨床試驗階段、審批上市階段。

藥物早期探索階段的主要工作包括目標(biāo)疾病選擇、確定目標(biāo)靶點、選定先導(dǎo)化合物、先導(dǎo)化合物優(yōu)化等。這一過程時間不定，一般而言，研發(fā)機構(gòu)會在前人的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，保證可行性。

臨床前研究階段的主要工作包括確定候選藥物，進(jìn)行動物實驗，藥學(xué)藥理學(xué)研究等，這一過程通常耗時3－6年。

臨床試驗階段的主要工作包括Ⅰ－Ⅲ臨床試驗，醫(yī)學(xué)統(tǒng)計與數(shù)據(jù)分析等，這一過程通常耗時6－7年，以保證數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確。

有了積極的臨床試驗結(jié)果之后向藥監(jiān)部門進(jìn)行報批，注冊生產(chǎn)并上市銷售，并需進(jìn)行上市后Ⅳ期實驗，進(jìn)一步驗證藥物的安全性、有效性、不良反應(yīng)等。

新藥研發(fā)歷程

通常，一款藥物從研發(fā)到上市需要耗費十年以上時間，在四個階段的任一階段出現(xiàn)較大失誤，將推翻重來。

普遍來看，新藥研發(fā)四個階段中，臨床試驗階段淘汰率最高，其中Ⅰ期臨床成功率為65％左右，Ⅱ期臨床成功率為35％左右，Ⅲ期臨床成功率為20％左右，累算下來，臨床試驗階段的成功率不到10％。在如腫瘤等特定領(lǐng)域，新藥研發(fā)的成功率更低。

高研發(fā)投入是保持長期競爭力的唯一途徑

從全球數(shù)據(jù)看，高競爭力的跨國藥企研發(fā)投入亦相對較高。數(shù)據(jù)顯示，全球研發(fā)投入前十的藥企2017年研發(fā)／銷售收入占比基本在20％以上，最高達(dá)到45％。

2017年全球研發(fā)投入TOP10藥企

數(shù)據(jù)來源：公司公告，米內(nèi)網(wǎng)，動脈網(wǎng)整理

從國內(nèi)數(shù)據(jù)看，藥企研發(fā)投入相對較低，多數(shù)在7％以下，最高也僅為12．71％。

2017年國內(nèi)研發(fā)投入TOP10藥企

數(shù)據(jù)來源：公司公告，米內(nèi)網(wǎng)，動脈網(wǎng)整理

跨國藥企的全球競爭力與其高研發(fā)投入不無關(guān)系，持續(xù)的研發(fā)投入催生了高質(zhì)量的藥物產(chǎn)出，誕生了“重磅炸彈”。某些藥企的一款藥物就能在全球?qū)崿F(xiàn)超百億美元的銷售收入，并領(lǐng)先市場數(shù)年，為企業(yè)帶來的豐厚的利潤。

通過工業(yè)化、標(biāo)準(zhǔn)化的研發(fā)流程，跨國藥企實際上將新藥研發(fā)這一風(fēng)險事件變成了“概率”事件。既然總有10％的成功率，那么只要一直投入，就總能不斷地產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)的創(chuàng)新藥。

不過，對風(fēng)險的天然厭惡，也讓藥企在研發(fā)投入的結(jié)構(gòu)和方式上出現(xiàn)了一些變化。首先，他們總是偏向于患病人群較多、治療周期長或者花費大的治療領(lǐng)域，比如腫瘤、心腦血管、抗感染等，而對一些罕見病、邊緣性疾病的需求視而不見。另外，針對同一靶點開發(fā)相似新藥或者改變藥物分子的晶型以繞過專利的方式也非常常見。

其次，合同研發(fā)的方式在醫(yī)藥研發(fā)中出現(xiàn)并興起，并通常按照“成果”付費的方式進(jìn)行聯(lián)合開發(fā)。大藥企向合同研發(fā)組織（CRO）輸出其研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)和流程，將固定的成本轉(zhuǎn)變?yōu)榭勺兊某杀荆�并約定有成果之后進(jìn)行聯(lián)合開發(fā)以獲得商業(yè)價值。

為新藥研發(fā)提供技術(shù)或管理支持的商業(yè)模式也開始出現(xiàn)，包括患者招募、實驗數(shù)據(jù)管理、真實世界研究等，這些都有助于降低新藥研發(fā)的成本，提升新藥研發(fā)的效率。

當(dāng)然，更重要的是仿制藥的興起，仿制藥省去了前期藥物發(fā)現(xiàn)、臨床實驗的過程和資金成本，能夠提高成功率。從價格上來說，也易于被市場接受。以美國為例，仿制藥品占據(jù)了88％的處方量，滿足了政府醫(yī)保、商業(yè)保險公司對質(zhì)優(yōu)價廉的藥物的需求。

另外，“老藥新用”的研究方向開始嶄露頭腳，通過對專利過期的藥物進(jìn)行新適應(yīng)癥或者幾種藥物聯(lián)用的方式發(fā)現(xiàn)新藥，也是一種低成本、高效率的新藥研發(fā)手段。

貝達(dá)藥業(yè)，創(chuàng)新藥企優(yōu)質(zhì)樣本

上面講了創(chuàng)新藥的研發(fā)流程和頭部企業(yè)的創(chuàng)新投入，下面我們再看一個國內(nèi)的案例——貝達(dá)藥業(yè)。這家藥企創(chuàng)新藥產(chǎn)品和業(yè)務(wù)較為單一，而且是上市公司，數(shù)據(jù)公開，可以詳細(xì)探討。

貝達(dá)藥業(yè)成立于2003年，由海歸博士團隊創(chuàng)建。其主要產(chǎn)品為�？颂婺幔▌P美納），�？颂婺嶂饕�適用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，可適用于治療既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），既往化療主要是指以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。

�？颂婺嵊�2011年獲批上市，獲得了非常好的市場表現(xiàn)，2013、2014、2015年銷售收入依次為4．75、7．03、9．13億元，2016年銷售額突破10億元，銷量超過55萬盒。

貝達(dá)藥業(yè)2013－2017收入結(jié)構(gòu)

數(shù)據(jù)來源：公司年報，動脈網(wǎng)整理

2016年11月，貝達(dá)藥業(yè)在創(chuàng)業(yè)板敲鐘，凱美納貢獻(xiàn)了98％以上的銷售收入，毛利率貢獻(xiàn)超99％�？梢岳斫鉃�，凱美納一款藥品助推貝達(dá)藥業(yè)上市。

貝達(dá)藥業(yè)2013－2017年凈利潤數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)來源：公司年報，動脈網(wǎng)整理

2017年2月，�？颂婺徇M(jìn)入國家醫(yī)保目錄，價格調(diào)整之后銷量增長42．87％，基本彌補了降價帶來的沖擊，實現(xiàn)了“以價換量”，全年實現(xiàn)銷售10．26億元。實際上，在進(jìn)入國家醫(yī)保目錄之前，凱美納已在部分地方納入醫(yī)保報銷范圍，價格已經(jīng)作出調(diào)整。

�？颂婺峤�三年銷量情況

數(shù)據(jù)來源：公司年報，動脈網(wǎng)整理

2017年年報同時透露，自�？颂婺嵘鲜兄两窭塾嬩N售收入已達(dá)45．18億元，累計15．5萬名患者服用�？颂婺�。2018年一季度，�？颂婺徜N售額同比增長20％以上，隨著各省醫(yī)保跟進(jìn)，�？颂婺嵊型�繼續(xù)放量。

臨床實驗最“燒錢”，免費贈藥是大頭

作為A股市場第一家以創(chuàng)新藥為主營業(yè)務(wù)的上市公司，貝達(dá)藥業(yè)是研究國內(nèi)創(chuàng)新藥企的一個優(yōu)質(zhì)樣本。作為上市公司，其財務(wù)披露也比較詳實、準(zhǔn)確，所以我們可以從貝達(dá)藥業(yè)招股書、年報、報批等材料中剖析新藥研發(fā)的成本結(jié)構(gòu)。

藥審中心數(shù)據(jù)顯示，鹽酸�？颂婺崞�（凱美納）在2005年12月申請臨床，并于2006年6月獲批。

臨床試驗數(shù)據(jù)中心資料顯示，鹽酸�？颂婺崞瑢Χ喾N不同腫瘤患者，特別是非小細(xì)胞肺癌患者的I期、ⅡA期臨床研究在2007年11月獲浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，采用非隨機對照試驗方式設(shè)計實驗。在此實驗中，有多個組別共71人參與實驗。試驗于2009年12月結(jié)束。

同期，鹽酸�？颂婺崞�Ⅰ期研究還于2007年8月至2008年7月在北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行，共有兩個組別16人參與試驗。

�？颂婺嵩�2010年8月申請生產(chǎn)，2011年6月獲批。意即，前兩項臨床試驗數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好，具備了獲批生產(chǎn)的條件。

業(yè)內(nèi)人士估計，按行業(yè)通行的臨床患者招募、醫(yī)院補貼、藥品耗材等費用預(yù)估，埃克替尼上市前的臨床試驗成本在1．5億元左右。

除了臨床試驗成本外，藥物研發(fā)的成本還包括研發(fā)人員薪酬、前期研究、設(shè)備購置、廠房建設(shè)等，這些可以從招股書找到答案。

招股書顯示，貝達(dá)藥業(yè)2013年底的固定資產(chǎn)為8779萬元，2014年底為8627萬元，考慮到固定資產(chǎn)代表設(shè)備、廠房等投入，為一次性投入，則研發(fā)階段此項支出不會超過億元。

貝達(dá)藥業(yè)2013、2014年人員薪酬為1130萬、1388萬元，以五年研發(fā)周期計算，則累計研發(fā)人力支出為5000萬元左右。

所以，可以判斷，�？颂婺岬目傃邪l(fā)費用在2．5－3億元左右。其中，臨床研究最“燒錢”。

�？颂婺嵘鲜兄�后，還進(jìn)行了免費用藥項目作為Ⅳ期研究的一部分，結(jié)合該IV期臨床研究，貝達(dá)藥業(yè)與中國醫(yī)藥工業(yè)科研開發(fā)促進(jìn)會聯(lián)合開展了�？颂婺岷罄m(xù)免費用藥項目。

患者在連續(xù)自費使用埃克替尼6個月之后，由該研究指定醫(yī)療中心的注冊醫(yī)生按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估療效為有效的患者并通過�？颂婺岷罄m(xù)免費用藥項目辦公室審核，即可獲得�？颂婺岷罄m(xù)免費用藥。數(shù)據(jù)顯示，累計進(jìn)入免費用藥人數(shù)50440人，累計發(fā)藥2744281盒，這一數(shù)據(jù)比同期�？颂婺岬匿N售量還多，亦可看做重要成本。

招股書披露，2013年度至2016年1－6月，埃克替尼IV期臨床免費用藥成本分別為873．14萬元、1688．22萬元、2581．65萬元及1624．64萬元，均已在發(fā)生當(dāng)期進(jìn)行了費用化處理。

以此計算，自上市以來，�？颂婺崦赓M用藥項目總成本約為1億元左右，不過這并非將完全以Ⅳ期實驗成本計算，市場推廣亦是重要目的，所不同的是會計處理方式。

值得注意的是，�？颂婺岬耐�類產(chǎn)品吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特羅凱）均有采取類似推廣項目，阿斯利康與中華慈善總會成立了易瑞沙慈善贈藥項目，于2007年正式啟動；羅氏與中華慈善總會開展了特羅凱慈善贈藥項目，于2008年啟動。

當(dāng)然，�？颂婺岬睦�子并不能完全代表創(chuàng)新藥的研發(fā)成本和研發(fā)結(jié)構(gòu)。首先，其成藥理念對標(biāo)吉非替尼和厄洛替尼，是“me too”的創(chuàng)新藥，而并非完全需要自己尋找靶點、從零開始做化合物篩選，所以其成本會相對低一些。另外，考慮到國內(nèi)的人力成本、資源成本，埃克替尼的總成本也要相對低一些。

不過，從貝達(dá)藥業(yè)的案例，也可大致看出創(chuàng)新藥研發(fā)的主要成本和次要成本，以及成本結(jié)構(gòu)，為新藥投資提供了對標(biāo)的價值。

吉非替尼、厄洛替尼、�？颂婺崛�大藥物比較

數(shù)據(jù)來源：用藥參考，藥智網(wǎng)，1藥網(wǎng)，動脈網(wǎng)整理

解決“藥神”難題：政策完善，產(chǎn)業(yè)跟進(jìn)，資本助推

《我不是藥神》暴露出了國內(nèi)創(chuàng)新藥供需不均衡的現(xiàn)狀。創(chuàng)新藥大多由跨國藥企開發(fā)，他們享有充分的定價權(quán)，即使是在全球執(zhí)行統(tǒng)一的定價，對于收入沒有發(fā)達(dá)國家高的中國患者而言，也會有不小的負(fù)擔(dān)，所以患者才會轉(zhuǎn)向低價的印度仿制藥。

為什么印度可以生產(chǎn)出價格低廉的仿制藥，與其醫(yī)藥政策環(huán)境不無關(guān)系，最主要的一條是專利強制許可，即原研廠商的藥品專利還未到期之前，印度政府即允許本國企業(yè)進(jìn)行仿制，其目的是保障國民用藥，所以印度成了專利藥的“禁區(qū)”。不過由于專利保護(hù)制度、貿(mào)易規(guī)則等因素，我國雖然有此法律，卻從未執(zhí)行過。

解決“藥神”問題有三個途徑，第一是增強我們自己的創(chuàng)新藥研發(fā)能力，以本土企業(yè)的成本優(yōu)勢和競爭優(yōu)勢，能夠提供更好的創(chuàng)新藥產(chǎn)品；第二是把跨國藥企的創(chuàng)新藥價格降下來，包括關(guān)稅、增值稅、價格談判等；其三是完善社會保障制度，如醫(yī)保的大病救助、商業(yè)保險以及慈善贈藥等。

實際上，這三方面也確實我們正在做的。比如藥審改革，從“解決積壓”向“鼓勵創(chuàng)新”轉(zhuǎn)變，創(chuàng)新藥可以進(jìn)綠色通道，優(yōu)先審評審批；再比如鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新，包括實行MAH制度，臨床試驗機構(gòu)改為備案制，國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)認(rèn)可、藥品專利鏈接制度、鼓勵CRO、CMO發(fā)展等政策及措施，為創(chuàng)新藥發(fā)展提供了配套支持。

降低創(chuàng)新藥價格方面，包括醫(yī)保談判“以價換量”；同時，我國從5月1日起執(zhí)行抗癌藥“零關(guān)稅”；6月20日，國務(wù)院常務(wù)會議又確定了加快已在境外上市新藥審批、落實抗癌藥降價措施、強化短缺藥供應(yīng)保障等措施。

政策完善，產(chǎn)業(yè)跟進(jìn)，以恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、石藥集團、科倫藥業(yè)、天士力、貝達(dá)藥業(yè)等為代表的龍頭企業(yè)在積極布局創(chuàng)新藥，藥審中心的數(shù)據(jù)顯示，目前已經(jīng)有近80個創(chuàng)新藥進(jìn)入Ⅲ期臨床或生產(chǎn)申報階段，覆蓋抗腫瘤、呼吸系統(tǒng)、糖尿病等領(lǐng)域，包括最前沿的pd－1／pd－1類藥物。

資本層面看，從2013／2014年以來，VC／PE資本進(jìn)入創(chuàng)新藥領(lǐng)域進(jìn)入持續(xù)增長期。動脈網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2014年以來國內(nèi)新藥領(lǐng)域發(fā)生融資323起，涉及金額約320億元，平均單筆融資金額接近億元，也催生了信達(dá)、盟科、歌禮、再鼎、百濟神州這樣的頭部企業(yè)。

政策完善，產(chǎn)業(yè)跟進(jìn)，資本助推，國內(nèi)創(chuàng)新藥正走在一條持續(xù)成長的道路上。未來，“藥神”這樣的另類英雄也會越來越少。