特異性95%、靈敏度90%,和瑞基因PreCar肝癌早篩試驗(yàn)數(shù)據(jù)領(lǐng)先全球
2018年9月21日,在2018年CSCO大會(huì)上,國(guó)家肝癌科學(xué)中心的陳磊教授代表課題組公布了PreCar(Prospective suRveillance for very Early hepatoCellular cARcinoma)項(xiàng)目先導(dǎo)試驗(yàn)的成果。
數(shù)據(jù)顯示,在特異性95%的情況下,肝癌檢測(cè)靈敏度超過了90%;即使把特異性標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置在99%,靈敏度也達(dá)到了87%。數(shù)字背后意味著本次由國(guó)家肝癌科學(xué)中心/上海東方肝膽外科醫(yī)院、廣州南方醫(yī)院與和瑞基因共同主導(dǎo),數(shù)十家臨床中心參與的國(guó)內(nèi)規(guī)模最大、內(nèi)容最豐富的肝癌早篩研究取得了令人振奮的階段性結(jié)果。
前期行業(yè)中類似的研究習(xí)慣于將特異性指標(biāo)水平設(shè)置在95%,根據(jù)PreCar項(xiàng)目組和臨床一線的溝通,認(rèn)為對(duì)于腫瘤早期篩查診斷研究更高水平的特異性顯得尤為重要。在結(jié)合和瑞基因自身技術(shù)水平的情況下,最終決定將特異性標(biāo)準(zhǔn)上調(diào)至99%。
先導(dǎo)試驗(yàn)的結(jié)果表明,相較行業(yè)前期水平這項(xiàng)研究每萬(wàn)人可以多檢出約40%的早發(fā)腫瘤,同時(shí)減少約80%的假陽(yáng)性結(jié)果。這標(biāo)志著中國(guó)肝癌早篩研究在全球范圍內(nèi)取得了階段性的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。“這是整個(gè)國(guó)內(nèi)肝癌早期預(yù)警篩查研究邁出的扎實(shí)一步!表(xiàng)目承接單位和瑞基因總經(jīng)理周珺對(duì)此表示。
PreCar項(xiàng)目由中國(guó)工程院院士、國(guó)家肝癌科學(xué)中心主任、科技部傳染病專項(xiàng)副總師王紅陽(yáng)教授和亞太地區(qū)肝病學(xué)會(huì)主席、廣州南方醫(yī)院侯金林教授牽頭,和瑞基因聯(lián)合發(fā)起。項(xiàng)目得到全國(guó)多中心、多醫(yī)院、多平臺(tái)的大力支持。同時(shí),這也是目前國(guó)內(nèi)正在開展的最大的肝癌前瞻性隊(duì)列研究項(xiàng)目,是我國(guó)肝癌臨床基礎(chǔ)研究權(quán)威機(jī)構(gòu)和腫瘤基因檢測(cè)領(lǐng)軍企業(yè)共同合作的典范。
注釋:特異性與篩查過程中出現(xiàn)的假陽(yáng)性相關(guān),如果100個(gè)健康人中,有10個(gè)健康人檢測(cè)結(jié)果誤診為陽(yáng)性,即特異性為90%;靈敏度則指的是篩查過程中的檢出率,如果100個(gè)癌癥患者中,能夠檢測(cè)出90個(gè),即靈敏度為90%。
1、在95%高特異性下超過90%的靈敏度,后續(xù)還將提升
PreCar項(xiàng)目先導(dǎo)試驗(yàn)招收了1500名志愿者入組,其中有500余名肝癌患者(HCC)、超過1000名非腫瘤高危/健康人群。該項(xiàng)目采用了多類別BioMarker檢測(cè),通過和瑞基因的cSMART、Home-Seq、SNAPSHOT等實(shí)驗(yàn)技術(shù)全面檢測(cè)了血漿內(nèi)包括ctDNA位點(diǎn)突變、結(jié)構(gòu)變異、表觀變異、外源基因組整合以及表達(dá)水平變化等在內(nèi)的多類指標(biāo)。項(xiàng)目通過對(duì)腫瘤/非腫瘤人群的分子特征進(jìn)行區(qū)分,初步完成了肝癌早期篩查分類特征值的評(píng)估。
在得到原始數(shù)據(jù)后,和瑞基因的研究人員對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行分類,通過機(jī)器學(xué)習(xí)、大數(shù)據(jù)合成、查找算法等方式不斷優(yōu)化分析過程,確定出穩(wěn)定的特征性指標(biāo)值。之后在對(duì)多指標(biāo)數(shù)據(jù)整合分析、交叉驗(yàn)證的基礎(chǔ)上,還使用了獨(dú)立樣本集進(jìn)行驗(yàn)證,最終確定在95%特異性情況下可實(shí)現(xiàn)超過90%的靈敏度,而在99%特異性的情況下,仍可以穩(wěn)定地達(dá)到87%的靈敏度。
中國(guó)是一個(gè)肝病大國(guó),根據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年公布的數(shù)據(jù),全球每年新增的肝癌患者中,中國(guó)患者占比超過50%。這是一種隱匿性發(fā)病癌癥,大部分患者在診斷出癌癥時(shí)已是晚期。
對(duì)于腫瘤的治療,早發(fā)現(xiàn)早治療是指導(dǎo)原則。以肺癌的臨床數(shù)據(jù)為例,I期治療后的5年生存率可達(dá)80%,II期的5年生存率可達(dá)60%,III期的5年生存率平均為20%。而肝癌如果在早期就進(jìn)行治療,5年生存率可達(dá)80%。
參與PreCar項(xiàng)目的福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院的劉景豐院長(zhǎng)表示:“通過注射預(yù)防性疫苗,在45歲以下人群,乙肝病毒攜帶率已經(jīng)大幅度降低。但45歲以上人群中,攜帶率依然很高,這部分人是肝癌的高危人群。同時(shí),由酒精肝、脂肪肝引起的肝硬化、肝癌人群數(shù)量也逐漸增多,肝癌防控形勢(shì)嚴(yán)峻。”
“每年都有2-3%的肝硬化患者轉(zhuǎn)化為肝癌。肝癌防治最重要的有兩步,第一個(gè)是未病人群的預(yù)防,第二則是在肝病患者中的定期篩查,最好能夠在肝癌早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)!盤reCar項(xiàng)目的參與者寧波市第二醫(yī)院肝硬化科主任錢云松教授表示。
“多年來(lái)學(xué)術(shù)界和臨床一直在尋找有效的診斷技術(shù),用于中國(guó)的肝病患者以及肝病防治事業(yè)上。希望通過腫瘤早篩技術(shù),早發(fā)現(xiàn)早治療,造;颊吆蜕鐣(huì)。隨著高通量基因檢測(cè)技術(shù)日益成熟,給了我們一個(gè)全新的思路用以探索癌癥早篩的方法,雖然過程中一定會(huì)充滿了挑戰(zhàn),但這是中國(guó)、甚至全球共同努力的一個(gè)重要方向! 中國(guó)工程院院士、國(guó)家肝癌科學(xué)中心主任、PreCar項(xiàng)目的聯(lián)合發(fā)起人王紅陽(yáng)教授表示。
“基因檢測(cè)技術(shù)在近幾年得到了飛速的發(fā)展,作為現(xiàn)有臨床檢測(cè)技術(shù)的有效補(bǔ)充,它為腫瘤早期預(yù)警篩查等一些臨床難以解決的老問題開辟了一個(gè)新的方向! 貝瑞基因總經(jīng)理兼和瑞基因董事周代星博士表示,“我們對(duì)于實(shí)現(xiàn)腫瘤早診早篩有著科學(xué)的嚴(yán)肅態(tài)度,對(duì)自身技術(shù)有充分的自信。隨著算法的迭代升級(jí),我們得到的篩查結(jié)果將更加準(zhǔn)確!
2、先導(dǎo)試驗(yàn)為萬(wàn)人前瞻性隊(duì)列研究打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)
先導(dǎo)性試驗(yàn)的初步成功,確立了和瑞基因在腫瘤早篩上的多組學(xué)實(shí)驗(yàn)方案。同時(shí),這也對(duì)多類別指標(biāo)的整合分析算法進(jìn)行了探索。但這僅僅是和瑞基因在腫瘤早篩預(yù)警上邁出的第一步。
PreCar項(xiàng)目,被視作中國(guó)肝癌早篩早診研究的一個(gè)重要里程碑。國(guó)家肝癌科學(xué)中心研究員、項(xiàng)目總協(xié)調(diào)陳磊教授對(duì)此表示,“為了順利的開展PreCar項(xiàng)目,確定早診早篩分子標(biāo)志物和檢測(cè)方法是其中關(guān)鍵環(huán)節(jié)。腫瘤的復(fù)雜性使得依靠單一分子標(biāo)志物進(jìn)行早期篩查可能性很低。而多類別分子標(biāo)志物的篩選也很有挑戰(zhàn),不僅需要從種類眾多的標(biāo)志物中找到合適的,還需要建立各種可靠的低頻探測(cè)技術(shù)。先導(dǎo)試驗(yàn)的完成,印證了我們研究思路,同時(shí)構(gòu)筑起了整個(gè)研究的實(shí)驗(yàn)技術(shù)和分析算法框架!
“前期技術(shù)體系的建立對(duì)于大規(guī)模前瞻隊(duì)列的實(shí)施非常重要!敝墁B先生談到,“整個(gè)研究需要建立在一個(gè)相對(duì)確定和穩(wěn)固的技術(shù)條件上,有了先導(dǎo)試驗(yàn)的充分準(zhǔn)備,后期的前瞻隊(duì)列研究的開展就更加順利了,對(duì)于臨床數(shù)據(jù)的分析可以更加深化。”
3、超大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究是腫瘤早診技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室向臨床轉(zhuǎn)化的必須路徑
先導(dǎo)性研究驗(yàn)證了肝癌早篩技術(shù)的可能性和可靠性,而前瞻性研究將對(duì)高危人群進(jìn)行為期3年的隨訪和觀察,通過采用多時(shí)點(diǎn)追蹤隨訪的方式對(duì)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行優(yōu)化,直至達(dá)到臨床所需的綜合性能指標(biāo)。
PreCar項(xiàng)目將招募超過1萬(wàn)例肝癌高危人群(其中肝硬化患者超過5000名,乙肝患者超過5000名),建立隨訪監(jiān)控隊(duì)列、開展為期3年的前瞻性隊(duì)列研究。依托高通量基因組測(cè)序等技術(shù),進(jìn)行外周血肝癌極早期預(yù)警標(biāo)志物的篩選、鑒定以及應(yīng)用。項(xiàng)目總投資規(guī)模超過1億元,絕大部分由和瑞基因承擔(dān)?梢哉f,該項(xiàng)目是我國(guó)肝癌臨床基礎(chǔ)研究權(quán)威機(jī)構(gòu)和我國(guó)腫瘤基因檢測(cè)領(lǐng)軍企業(yè)共同合作的典范。
“由于癌癥在人群中較低的發(fā)病率和其發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性,離開了超大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究,腫瘤早診早篩就無(wú)從談起。因此盡早建立超大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列,取得早篩研究先機(jī),是實(shí)現(xiàn)早篩臨床落地的必要條件!标惱诮淌诒硎。
周珺先生對(duì)此也抱有相同看法,“源于實(shí)驗(yàn)室的腫瘤早診早篩基因檢測(cè)技術(shù),只有在各位臨床專家的指導(dǎo)下,經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶、大?guī)模隊(duì)列的驗(yàn)證,證明其在科學(xué)和臨床上都站得住腳,最終才能實(shí)現(xiàn)在臨床上的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化!
此類大規(guī)模人群研究的必要性在國(guó)內(nèi)外同業(yè)公司間已經(jīng)形成共識(shí)。這幾年來(lái),歐美數(shù)家代表性公司紛紛斥資上億美金開展大型隊(duì)列試驗(yàn)。而中國(guó)公司有望充分利用國(guó)內(nèi)臨床資源豐富的優(yōu)勢(shì),在同類研究上取得優(yōu)勢(shì)。
4、未來(lái)將有更多早篩項(xiàng)目落地
“在早期腫瘤細(xì)胞沒有擴(kuò)散的時(shí)候?qū)膊∵M(jìn)行篩查、監(jiān)控、干預(yù),是目前對(duì)腫瘤最理想的臨床解決方案。我們決定做這件事時(shí)和很多專家進(jìn)行過探討和論證,這也是他們一直在尋求的方向。同時(shí),我們也做了很長(zhǎng)時(shí)間的技術(shù)儲(chǔ)備,有信心通過技術(shù)手段來(lái)幫助臨床實(shí)現(xiàn)目標(biāo)。腫瘤早篩這條道路挑戰(zhàn)無(wú)數(shù),對(duì)此和瑞基因已有充分的準(zhǔn)備!敝墁B先生表示。
此次的階段性成果展現(xiàn)了和瑞基因的肝癌早篩技術(shù)在臨床應(yīng)用的潛力,這些成果,也將在前瞻性隊(duì)列研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。公司還透露,在未來(lái)合適的時(shí)間,他們將逐步啟動(dòng)服務(wù)的開展和產(chǎn)品轉(zhuǎn)化。
“很快,我們將有多個(gè)腫瘤早診研究項(xiàng)目落地!敝墁B先生補(bǔ)充道。
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