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《Nature Chemical Biology》:Hapalindole生物合成中的Cope重排及環(huán)化反應結構基礎

01

文章簡介

INTRODUCTION

Hapalindole型生物堿是真枝藻目藍綠藻(Stigonematalean)所產(chǎn)生的次級代謝物,是有多個手性中心的多環(huán)系統(tǒng)(吲哚及單萜環(huán)化組成)天然化合物,具有抗細菌、抗真菌、抗結核桿菌、殺蟲、抗有絲分裂及抗腫瘤等多種生物學活性。根據(jù)多環(huán)系統(tǒng)結構可分為hapalindole、ambiguine、fischerindole及welwitindolinone四類。

由于Hapalindole型生物堿結構的復雜性和獨特的生物學特性,有許多研究都致力于這些化合物的合成。然而,目前關于這些生物堿的生物生成——特別是四環(huán)核心系統(tǒng)的構建,人們還所知甚少。最初的報道表明Hapalindoles來源于cis-吲哚異腈和牻牛兒基焦磷酸(GPP),但是對于多環(huán)系統(tǒng)的生物起源仍然不清楚。

美國密西根大學生命科學學院的Sean A. Newmister等人,此前發(fā)現(xiàn)了一種在Hapalindoles生物合成過程中特別的中間體——一個異戊烯基化的假吲哚,它經(jīng)歷了Cope重排,然后再進行環(huán)化反應生成產(chǎn)物12-epi-h(huán)apalindole U。Cope重排是一種[3,3]-sigma遷移重排,即[3,3]-sigma遷移的周環(huán)反應。這種周環(huán)反應(pericyclic reaction)是通過形成過渡態(tài)一步完成、反應中無中間體生成的多中心反應。雖然這種周環(huán)反應在有機合成中很普遍,但在生物合成轉(zhuǎn)化中卻很少發(fā)現(xiàn)。這種多環(huán)系統(tǒng)結構是由許多stig環(huán)化酶催化合成的,雖然這些環(huán)化酶之間的同源性很高,但是產(chǎn)物卻差異較大。對于12-epi-h(huán)apalindole U的這一復雜生成途徑的研究,擴展了人們對stig環(huán)化酶的認識,展示了這一類生物堿復雜多樣的構型,對于產(chǎn)物立體化學性和區(qū)域選擇性機理相關研究也具有非常重要的意義。在此基礎上,他們進一步對其中重要的stig環(huán)化酶的構效關系展開研究,并于2018年在《Nature Chemical Biology》(IF= 13.99,生物一區(qū))發(fā)表了題為“Structural basis of the Cope rearrangement and cyclization in hapalindole biogenesis”的文章。

02

所用到的主要方法

METHODS

1. 結晶學方法

2. NMR

3. LC–MS

4. 量子力學計算

5. 分子動力學模擬

6. Autodock VINA

03

文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT

Hapalindole型生物堿是一種藍藻產(chǎn)生的結構多樣的天然次級代謝產(chǎn)物,它們具有不同的多環(huán)系統(tǒng)和多種生物活性。這些復雜的代謝物是由一種生物合成中間體通過Stig環(huán)化酶經(jīng)過三個步驟而產(chǎn)生的:Cope重排、6-exo-trig環(huán)化和親電芳香取代。本文中報道了一種能在體外催化生成12-epi-h(huán)apalindole U的Stig環(huán)化酶HpiC1的結構。解析出的結構分辨率為1.5埃,結構為二聚體,其中每個單體含有兩個鈣離子,HpiC酶的活性位點位于蛋白質(zhì)二聚體的末端。使用氨基酸突變分析方法和計算方法,作者揭示了與酸催化的[3,3]-sigma遷移重排有關的關鍵氨基酸,以及控制末端親電芳香取代位置的特定決定因素,最終導致了hapalindole到fischerindole生物堿的轉(zhuǎn)變。


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