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擁有全球領(lǐng)先的iPS神經(jīng)干細胞技術(shù)平臺,霍徳生物完成數(shù)千萬元A輪融資

2018年12月24日,獨家獲悉,浙江霍徳生物工程有限公司(簡稱:霍徳生物)已經(jīng)完成了數(shù)千萬元人民幣的A輪融資。

本輪融資由上海達泰領(lǐng)投,探針資本擔(dān)任獨家財務(wù)顧問,所募集資金將用于細胞治療相關(guān)的臨床前試驗、以及生產(chǎn)和研發(fā)等固定投入和前期市場開拓。由于技術(shù)的優(yōu)越性,霍德生物從2017年成立至今獲得了來自杭經(jīng)開創(chuàng)投、合力投資、賽伯樂的資金支持1200萬元人民幣。

從基礎(chǔ)科研到技術(shù)創(chuàng)業(yè)

如果沒有選擇創(chuàng)業(yè),范靖博士會按照原有的人生軌跡在美國科研機構(gòu)取得教授頭銜,繼續(xù)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究。

2012年,從加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)取得神經(jīng)學(xué)博士學(xué)位后,范靖進入美國約翰霍普金斯大學(xué)Ted Dawson和Valina Dawson教授實驗室繼續(xù)其在神經(jīng)疾病的致病機制上的博士后研究工作。

現(xiàn)在想來,這里應(yīng)該是她人生至關(guān)重要的轉(zhuǎn)折地。

在霍普金斯神經(jīng)科及細胞工程研究所這個頂級的神經(jīng)疾病實驗室,范靖與其他的科學(xué)家同事?lián)碛谐渥愕膶嶒炇铱蒲薪?jīng)費,并且在全美連續(xù)21年排名第一、聯(lián)邦資助最高的醫(yī)學(xué)院的平臺環(huán)境下,潛心從事神經(jīng)領(lǐng)域最前沿的疾病研究。

神經(jīng)疾病研究界最大的痛點就是幾乎無法獲得人的活體神經(jīng)細胞或大腦組織用于神經(jīng)疾病研究,而動物作為神經(jīng)疾病模型與人的機制和表型等有著巨大的區(qū)別。人誘導(dǎo)多能干細胞(human iPSC)重編程和從多能干細胞(包括iPSC和胚胎干細胞ESC)誘導(dǎo)分化得到神經(jīng)細胞等技術(shù)的出現(xiàn),極大的促進了包括神經(jīng)疾病研究。

Dawson實驗室當(dāng)時正在試圖用人的大腦神經(jīng)細胞來驗證以前實驗室在動物疾病模型上的重要發(fā)現(xiàn),并試圖用人的細胞來進行靶向小分子藥物的篩選和驗證,以及信號通路和新藥物靶點的發(fā)現(xiàn)。

但是,當(dāng)時所有主流的神經(jīng)分化方法得到的神經(jīng)細胞都存在不夠成熟和功能性的缺陷。

為了解決這個難題,Dawson實驗室的徐金翀(原德國漢堡大學(xué)神經(jīng)學(xué)博士,也同是霍德生物的創(chuàng)始人 )通過2年的摸索,建立了模擬神經(jīng)發(fā)育的、全新的從多能干細胞誘導(dǎo)分化得到極純的人神經(jīng)干細胞和各種成熟穩(wěn)定的神經(jīng)細胞的RONA方法。范靖加入課題組后,在徐金翀的幫助下尋租掌握了RONA技術(shù),并且獨立應(yīng)用這種技術(shù)產(chǎn)出人大腦皮層細胞,進行了中風(fēng)及神經(jīng)退行性疾病模型的構(gòu)建和下游通路的確認、以及小分子藥物的驗證。

隨后,范靖應(yīng)用該分化方法得到的人體外疾病模型和小鼠模型,獨立發(fā)現(xiàn)和確認了神經(jīng)元死亡通路中重要的缺失一環(huán),填補了實驗室和科學(xué)界一直未知的空白。

范靖興奮地準(zhǔn)備撰寫自己博后期間的第二篇一作學(xué)術(shù)論文并投稿至Nature Cell Biology 雜志。在2016年與徐金翀博士共同一作(50%貢獻)的Science Translational Medicine一文被接收后,范靖又在短時間內(nèi)能產(chǎn)出另一篇95%貢獻的一作文章,這得到了Dawson教授夫婦的極大認可。

2016年底,在國際干細胞及神經(jīng)學(xué)年會上與同行和公司交流后,范靖清楚地意識到這種技術(shù)的商業(yè)潛力。該技術(shù)能在體外大量而穩(wěn)定的得到具備人六層大腦皮層細胞的人神經(jīng)體系,其興奮性和抑制性神經(jīng)元的比例、以及中間神經(jīng)元的亞型和人的大腦幾乎一樣,神經(jīng)細胞產(chǎn)量、批次穩(wěn)定性、成熟度和功能性,遠超現(xiàn)在哈佛、斯坦福、威斯康星麥迪遜等幾大主流的方法和市場上同類型公司。

更加令人激動的是,實驗室同事把RONA法分化得到的神經(jīng)前體細胞移植注射到腦梗塞的免疫缺陷小鼠大腦受損區(qū)域后,這些移植的人的細胞一個月后在小鼠腦內(nèi)80%分化成了功能大腦皮層細胞,剩下的分化成了膠質(zhì)細胞等大腦細胞。分化成但神經(jīng)束生長可以到達對側(cè)大腦以及運動的核區(qū),而且小鼠的偏癱癥狀與沒有注射這些細胞的對照組相比有了顯著的持續(xù)改善。

這一實驗結(jié)果讓整個課題組都十分興奮,因為中風(fēng)導(dǎo)致的大腦神經(jīng)細胞死亡和造成的偏癱是目前沒有任何治療方案的。細胞治療,也即“替補回去自己的功能性大腦細胞并能再次形成神經(jīng)連接”將會是一個真正的突破口!

不僅如此,他們預(yù)期同樣的細胞治療策略將在腦溢血、顱腦損傷等造成的偏癱上有類似的治療效果,并對老年癡呆、帕金森、自閉癥等疾病造成的認知和運動障礙等也會有一定效果。

徐金翀和范靖意識到,這項技術(shù)有可能給神經(jīng)性疾病的治療帶來真正的變革。

“2016年底我們開始意識到這項技術(shù)巨大的產(chǎn)業(yè)化價值,我們希望能讓廣大的科研界、藥企研發(fā)部門和神經(jīng)疾病患者享受到這項技術(shù)帶來的產(chǎn)品福利,而不只是供我們閉門做科研。”范靖表示。

這期間,不少公司都希望他們,或者希望能夠與其達成技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議。但這些邀請也讓他們感到顧慮:只是轉(zhuǎn)讓技術(shù)或者加入一家公司,能確保這一優(yōu)勢技術(shù)真正轉(zhuǎn)化和實現(xiàn)最終的價值嗎?

同做為神經(jīng)疾病科學(xué)家,兩人都有非常強的使命感,希望能最終實現(xiàn)為神經(jīng)疾病患者提供治療的理想。

經(jīng)過近半年的討論后,加上看到國內(nèi)生物醫(yī)藥研發(fā)和投融資的環(huán)境越來越好,他們最終決定由范靖博士全職回國成立公司,確保技術(shù)落地。

于是,時年35歲的范靖,這名在科研領(lǐng)域耕耘14年的科研工作者,推開了實驗室的大門,勇敢地走向了波瀾壯闊的創(chuàng)業(yè)世界。

細胞治療,神經(jīng)性疾病治療的新思路

干細胞技術(shù),又稱為再生醫(yī)療技術(shù)。從理論上講,可以通過對干細胞進行分離、體外培養(yǎng),最終得到新的細胞組織和器官,實現(xiàn)對臨床疾病的治療。自2009年EMA批準(zhǔn)Chondro Celect用于膝關(guān)節(jié)軟骨缺陷以來,全球共有9款干細胞產(chǎn)品上市。

這些產(chǎn)品大多用于骨修復(fù)以及關(guān)節(jié)炎疾病,但在范靖涉足的神經(jīng)性疾病領(lǐng)域,仍然是一片市場空白。

不僅僅是干細胞治療,在整個神經(jīng)性疾病領(lǐng)域都鮮有治療方案。巨頭藥企在其中持續(xù)傾注了大量資金,但直至目前,大部分 神經(jīng)性疾病新藥研發(fā)并未取得實質(zhì)性成功。

2016年Eli Lily’s公司solanezumab臨床試驗失敗

2017年9月Axovant公司推出的intepirdine III期臨床試驗失敗

2018年初Lundbeck公司推出的idalopirdine臨床試驗失敗

2018年P(guān)fizer宣布停止阿爾茲海默癥和帕金森治療藥物研發(fā)

尤其是阿爾茲海默癥,這種疾病的致病原因尚不明確,也尚無法治愈,F(xiàn)在藥物只能緩解其癥狀,并且超過14年沒有新藥。

諾獎級技術(shù),助力神經(jīng)性疾病研究

據(jù)WHO統(tǒng)計,全球有幾億神經(jīng)性疾病患者,包括腦卒中、顱腦損傷、脊髓損傷、老年癡呆、帕金森、自閉癥、精神分裂癥、抑郁癥等大病種的200多種疾病,超過了糖尿病、心腦血管病和癌癥人群的總和。

2017年Ness-China 發(fā)表在《Circulation》上的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù),中風(fēng)(腦卒中)幸存者在中國就高達1100萬,且每年新增130萬人。

由于大部分缺乏有效的治療方式,神經(jīng)性疾病及其后遺癥的治療需求非常迫切。但是化藥抗體藥等新藥研發(fā)周期長且很難實現(xiàn)實質(zhì)性突破,在市場和社會的推動下,世界各國科學(xué)家開始尋求包括細胞治療在內(nèi)的其他治療方案。

成人大腦內(nèi)是否有極少數(shù)神經(jīng)干細胞仍然存在爭議,考慮到其難獲取性和數(shù)量功效也都不足以滿足神經(jīng)疾病治療的需求。在神經(jīng)分化技術(shù)成熟以前,大部分臨床研究和神經(jīng)干細胞治療公司采用的是胎兒來源的神經(jīng)干細胞。

這些胎兒神經(jīng)干細胞不僅有倫理問題(主要為膠質(zhì)前體),而且由于所取的發(fā)育階段不同以及個體差異,很難達到同質(zhì)性和批次穩(wěn)定,從而影響功能穩(wěn)定性和成藥性。

因此,當(dāng)從多能干細胞分化得到大量、均一、穩(wěn)定的神經(jīng)干細胞和功能性的神經(jīng)細胞的技術(shù)在2012年以后逐漸涌現(xiàn)和趨于成熟后,新的細胞替代療法的研究才逐漸興起。

日本京都大學(xué)所進行的iPSC分化得到視網(wǎng)膜上皮細胞(RPE)用于治療老年黃斑眼疾,分化的多巴胺神經(jīng)細胞移植治療帕金森均在臨床I期顯示了良好的安全性和有效性。

美國Lorenz Studer教授也應(yīng)用iPSC分化多巴胺神經(jīng)細胞,并通過顱內(nèi)注射的方式來治療帕金森疾病。該試驗已經(jīng)在猴子實驗取得成功,在預(yù)備FDA臨床I期實驗。

中國周琪院士團隊也應(yīng)用胚胎干細胞分化得到的細胞移植治療這兩種疾病,目前臨床研究I期的早期結(jié)果也顯示了同樣好的安全性和療效。

此外,由多能干細胞分化得到能分泌胰島素的β胰島細胞移植治療I型糖尿病等其他領(lǐng)域的研究也在逐步涌現(xiàn)。

由于技術(shù)壁壘高,出現(xiàn)晚,目前類似的新型細胞替代治療大部分在臨床前動物試驗階段。但由于不僅限于旁分泌作用幫助自身已有細胞的再生,而是能大量補充功能性的新細胞,被科學(xué)界十分看好。

誘導(dǎo)分化得到的神經(jīng)干細胞和神經(jīng)細胞替代移植治療的原理與傳統(tǒng)干細胞不同,其技術(shù)壁壘非常高,被稱為第二代干細胞技術(shù)。

提取個體血液或皮膚細胞經(jīng)重編“返老還童”為自體的iPSC全能干細胞后,在體外可通過誘導(dǎo)分化培養(yǎng)出神經(jīng)干細胞或功能型神經(jīng)細胞,對腦卒中(包括腦梗和腦溢血)等的中重度大腦損傷(大量神經(jīng)細胞死亡,且神經(jīng)元自身不可再生),需將制備好的神經(jīng)前體細胞通過顱內(nèi)3D立體定位移植注射的方式送達損傷區(qū)附近,使得這些前體細胞在腦內(nèi)自發(fā)分化為各種功能性的大腦皮層神經(jīng)細胞(占存活細胞的80%以上)以及膠質(zhì)細胞等,慢慢和原有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重新形成連接。

另外,這些神經(jīng)干細胞或前體細胞本身也能分泌多種神經(jīng)因子,在早期促進移植細胞的存活,和周圍神經(jīng)細胞的聯(lián)系。

在諸多干細胞中,由誘導(dǎo)多能干細胞(iPSCs)和胚胎干細胞分化出的神經(jīng)干細胞在各方面表現(xiàn)出產(chǎn)量和質(zhì)量的優(yōu)勢,更能滿足臨床治療產(chǎn)品開發(fā)的要求。

2006年日本京都大學(xué)Shinya Yamanaka在世界著名學(xué)術(shù)雜志《細胞》上率先報道了誘導(dǎo)多能干細胞的研究,Yamanaka也因此獲得了2012年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。

iPSCs的優(yōu)點在于其多向分化潛能與自體性,在形態(tài)、基因和蛋白表達、表觀遺傳修飾狀態(tài)、細胞倍增能力、類胚體和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都與胚胎干細胞相似。并在在獲取難度和倫理上,相比胚胎干細胞更具可行性。

基于iPSC和分化的細胞及類器官的的體外人源遺傳疾病模型,能夠更直接的對人類疾病進行模擬,為科學(xué)家及藥企對疾病致病機理研究、藥物篩選提供了新的途徑。

霍德生物獨一無二的RONA神經(jīng)細胞分化技術(shù),能大量、穩(wěn)定分化iPSC和胚胎干細胞細胞為最高純度的神經(jīng)干細胞,大腦各亞型神經(jīng)細胞和3D迷你大腦,并且是目前國際上真正能完全模擬人大腦的組成和達到成熟功能的方法。

全球領(lǐng)先的技術(shù)平臺布局全產(chǎn)業(yè)

1、下游:細胞治療攻克難治愈神經(jīng)性疾病

神經(jīng)干細胞及相關(guān)治療已經(jīng)有不少技術(shù)進入臨床應(yīng)用階段,如帕金森癥、中風(fēng)、顱腦損傷、脊髓損傷等。國內(nèi)外大量臨床前實驗、臨床一期、二期的試驗顯示出很好的移植療效。

除了前文提到的用iPS干細胞治療帕金森,神經(jīng)干細胞治療還正在被嘗試用于阿爾茲海默癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥(漸凍癥)等目前無治療措施的神經(jīng)性疾病。

據(jù)了解,目前密歇根大學(xué) Feldman 博士等研究者團隊正在嘗試使用人類脊髓源性神經(jīng)干細胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥。FDA批準(zhǔn)了其在C3-C5 段脊髓區(qū)注射 HSSC 的研究,該區(qū)域涉及膈肌運動神經(jīng)元。

盡管尚未有產(chǎn)品上市,但iPS神經(jīng)干細胞治療已經(jīng)在神經(jīng)性疾病、尤其是在目前無措施的神經(jīng)性疾病領(lǐng)域表現(xiàn)出潛力。

而依托國際領(lǐng)先的創(chuàng)新RONA細胞分化技術(shù)和Johns Hopkins University 醫(yī)學(xué)院“產(chǎn)學(xué)研”平臺,霍德生物也在積極布局神經(jīng)干細胞治療的管線。

在中風(fēng)治療上,在約翰霍普金斯大學(xué)已經(jīng)取得了神經(jīng)前體細胞移植治療中風(fēng)小鼠的試驗數(shù)據(jù),目前文章正在投稿中。

目前,除擔(dān)任中國霍德的科學(xué)顧問外,Dawson教授夫婦也決定加入香港和美國霍德公司,共同推進中風(fēng)及其他的細胞治療管線的雙報。

目前霍德生物的治療用細胞類產(chǎn)品將先使用HLA配型較大的通用細胞,目前正處于臨床前試驗中。

“盡管第二代干細胞技術(shù)會比第一代技術(shù)進入臨床要晚,但在疾病治療效果上有直接細胞替代和批次穩(wěn)定的優(yōu)勢,完全可以迎頭趕上第一代神經(jīng)干細胞技術(shù)公司的產(chǎn)品!狈毒笀远ǖ卣f。

2、中游:合作藥企,為新藥研發(fā)提供有力工具

除了直接進入干細胞治療領(lǐng)域外,霍德生物也在通過與為藥企提供iPSC分化的神經(jīng)細胞和類腦器官用于疾病研究和藥物篩選,從而布局中游環(huán)節(jié)。

全球每年在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病制藥產(chǎn)業(yè)的R&D投入總額大約800億美金,但由于人腦結(jié)構(gòu)、機制復(fù)雜,人源腦組織難以獲取,人與動物的種屬差異等,神經(jīng)性疾病的研究缺乏好的疾病模型。這些原因使得本就困難的新藥研發(fā)變得更加撲朔迷離,盡管每年都在繼續(xù)投入,但神經(jīng)性藥物的研發(fā)并沒有取得實質(zhì)性突破,失敗率極高。

動物細胞與人源細胞存在差異,這是在新藥研發(fā)過程中越來越清晰的認知,但在神經(jīng)分化技術(shù)出現(xiàn)之前要獲取到人腦源組織細胞何其困難。

因此,當(dāng)iPSC及分化技術(shù)被應(yīng)用于體外獲取各種人體細胞后,科研機構(gòu)開始用這些人的細胞研究疾病機制、國際大藥企也紛紛建立自己的iPSC分化部門,用分化得到人的肝、心肌和神經(jīng)細胞等來進行臨床前藥物篩選和藥物毒性測試。

CiPA提案的提出也正是考慮到不同人群的遺傳背景對藥物毒性預(yù)測有極大影響,主張將iPSC分化的心肌納入藥物的心肌毒性評價。

霍德生物利用現(xiàn)有的RONA技術(shù)平臺,可以解決現(xiàn)有分化神經(jīng)細胞和3D類腦器官不夠成熟,不能模擬大腦的穩(wěn)定組成,批次產(chǎn)量和穩(wěn)定性難以滿足藥物篩選需求的難題,為制藥企業(yè)和科研機構(gòu)提供最優(yōu)的神經(jīng)細胞、分化試劑盒產(chǎn)品,以及其他配套服務(wù)。對醫(yī)院而言,他們還可以聯(lián)合利用這些技術(shù)和產(chǎn)品進行細胞移植治療或神經(jīng)干細胞外泌體的動物實驗等。

目前公司已經(jīng)有Vertex、Genentech的試用訂單,且與諾華、禮來、默克、葛蘭素史克等均在洽談針對藥物研發(fā)的相關(guān)合作。此外,公司與美國國立衛(wèi)生研究院、美國約翰霍普金斯大學(xué)、北京大學(xué)、浙江大學(xué)、中科院等多家國內(nèi)外實驗室也將展開多項科研合作項目。

3、上游:細胞存儲

在藥物研發(fā)和細胞治療環(huán)節(jié)的延伸,霍德生物完成了中游和下游產(chǎn)業(yè)的布局。但新型自體干細胞治療的上游首先依賴患者iPSC干細胞的制備和存儲,即首先要存儲到患者的干細胞。

誘導(dǎo)多能干細胞(iPSC)擁有易獲得性、全能分化(包括造血干細胞、間充質(zhì)細胞、皮膚、軟骨、心肌細胞、肝細胞、視網(wǎng)膜細胞、大腦神經(jīng)細胞、毛囊細胞等等)、無數(shù)量限制等優(yōu)點,非常適合作為自體干細胞存儲的種子干細胞。

采用目前最新的iPSC和分化技術(shù),霍德生物能做到安全、高效、符合GMP要求及長期儲存,以及可以幫助提前分化到所需的組織干細胞及細胞進行存儲,可在急性疾病時可以快速提取用于獲批的臨床或臨床研究,從而爭取寶貴的生命和減少后遺癥。

“細胞存儲業(yè)務(wù)我們目前還沒有開始,但確實是我們希望進入的一個領(lǐng)域!彼缡钦f道。

她告訴動脈網(wǎng),盡管目前干細胞存儲的市場滲透率僅1%,他們?nèi)匀幌M茝ViPSC細胞存儲的概念,讓大家能接觸到科技的最前沿和多一些選擇。

二代干細胞技術(shù)與時代機遇 

為了能快速推進項目落地,范靖從霍普金斯大學(xué)辭職后一個人回到國內(nèi),從零開始,找錢、招員工、找場地。

相比創(chuàng)業(yè),大學(xué)環(huán)境好比是科研人員的象牙塔。從象牙塔出來之后,范靖要學(xué)著從一個單純的科研人員,轉(zhuǎn)變?yōu)槊婷婢愕降膭?chuàng)業(yè)者。

由于辭職后重新開始談融資和談合作,一開始她跟不少朋友借錢!白罾щy的時候家里所有的錢就剩2000美金,而加上兩個小孩上幼兒園和房子,每個月美國家里的開銷就在6000美金!狈毒富貞浀溃叭肯壬粋人撐著,和家人朋友們的支持!

“非常感謝投資方的信任和支持,我們才有機會建立符合干細胞臨床制劑生產(chǎn)規(guī)范的車間和平臺,做創(chuàng)新技術(shù)的轉(zhuǎn)化。也非常感謝愿意跟著我一起吃苦一起領(lǐng)著低薪努力奮斗但伙伴們!彼唤袊@,沒有堅定的信念、持久的耐心,做創(chuàng)新藥是幾乎不可能的,更不用說想要做中風(fēng)的第一個創(chuàng)新細胞藥物!

“我們比較幸運,正好碰上了國內(nèi)細胞治療正要進入規(guī)范發(fā)展時期,各種政策和規(guī)范紛紛出臺。”范靖這樣告訴動脈網(wǎng)。這樣的一個契機使得他們能有正規(guī)的優(yōu)勢和很多已經(jīng)開展了多年臨床研究的間充質(zhì)等治療項目站在同一起跑線上公平競爭。

據(jù)了解,目前公司已經(jīng)與陸軍總醫(yī)院八一腦科醫(yī)院、邵逸夫醫(yī)院、以及湘雅醫(yī)院三家具有干細胞臨床試驗資質(zhì)的醫(yī)院達成了臨床研究的合作意向。接下來,霍德生物的主要任務(wù)是讓細胞類產(chǎn)品取得臨床備案,進入臨床試驗。

“我們希望最快2020年中能夠開展臨床試驗。”范靖表示。

范靖最近代表霍德生物在第六屆“東升杯”國際創(chuàng)業(yè)大賽上也喜獲特等獎100萬元及創(chuàng)業(yè)場地等大獎。

“對于方向正確、真正有技術(shù)壁壘的創(chuàng)新型企業(yè)來說,我認為這是一個好的創(chuàng)業(yè)時代!彼a充道。

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