Nature:MAP4K4通過(guò)調(diào)節(jié)整合素與FERM的結(jié)合,控制內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力
文章背景簡(jiǎn)介
細(xì)胞遷移依賴(lài)于細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用。整合素受體可以結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)配體并調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架和信號(hào)變化。當(dāng)整合素與talin等FERM((protein 4.1, Ezrin, Radixin, Moesin family)結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)合時(shí),會(huì)增加其與細(xì)胞外基質(zhì)配體的親和力,整合素會(huì)聚集成新生的局灶性復(fù)合物并募集額外的蛋白質(zhì),形成長(zhǎng)而穩(wěn)定的粘著斑(FAs)。隨著細(xì)胞的遷移,穩(wěn)定的FAs將被拆解從而使細(xì)胞膜收縮.
MAP4K4(絲裂原激活蛋白激酶4)屬于STE20家族激酶,它們廣泛表達(dá)并影響胚胎發(fā)育、炎癥等許多生物學(xué)過(guò)程。MAP4K4會(huì)通過(guò)未知的機(jī)制調(diào)節(jié)在人體環(huán)境中的多種分子途徑(包括整合素生物學(xué))。
moesin、ezrin和radixin構(gòu)成ERM蛋白家族(ERMs),是MAP4K4的底物。與talin一樣,ERMs包含一個(gè)結(jié)合跨膜蛋白的氨基末端FERM結(jié)構(gòu)域和一個(gè)結(jié)合肌動(dòng)蛋白的羧基末端尾。磷酸化后,這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域解離并在肌動(dòng)蛋白和血漿膜之間形成系鏈,以調(diào)節(jié)細(xì)胞-細(xì)胞粘附、內(nèi)吞、細(xì)胞極性和有絲分裂。ERMS定位會(huì)影響不同類(lèi)型細(xì)胞的收縮,但它們?cè)谶@方面的作用機(jī)制仍不清楚。
美國(guó)Genentech公司及田納西州St Jude兒童研究醫(yī)院的Philip Vitorino , Stacey Yeung, Ailey Crow等人2015年在《Nature》雜志上(IF2018= 41.577;1區(qū))發(fā)表了題為“MAP4K4 regulates integrin-FERM binding to control endothelial cell motility”的文章。報(bào)告了調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的新機(jī)制:MAP4K4磷酸化moesin,將talin從整合素β1中置換,使整合素β1失活并促進(jìn)FA的分解,從而在內(nèi)皮細(xì)胞遷移過(guò)程中使膜收縮。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了抑制MAP4K4從而阻礙體內(nèi)病理血管生成的化學(xué)抑制劑,揭示了干預(yù)病理血管生成的新方法。
所用到的主要方法
1.3D細(xì)胞培養(yǎng)
2.劃痕實(shí)驗(yàn)
3.EdU檢測(cè)
4.免疫組化
5.蛋白質(zhì)印跡分析
6.transwell遷移實(shí)驗(yàn)
7.慢病毒轉(zhuǎn)染及穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系構(gòu)建
8.實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Q-PCR/Real-time PCR)
9.流式細(xì)胞熒光分選技術(shù)
10.細(xì)胞免疫熒光標(biāo)記法(immunofluorescence)
11.條件性/誘導(dǎo)性基因敲除MAP4K4小鼠的建立
文章主要內(nèi)容摘要
細(xì)胞遷移是一個(gè)多個(gè)分子機(jī)制逐步協(xié)作的過(guò)程。本文通過(guò)小干擾RNA和化學(xué)抑制劑的體外血管生成篩選技術(shù),發(fā)現(xiàn)了MAP4K4-moesin-talin-β1-整和素分子途徑,該途徑在內(nèi)皮細(xì)胞遷移過(guò)程中能有效的促進(jìn)質(zhì)膜收縮。MAP4K4缺失會(huì)降低細(xì)胞膜動(dòng)力學(xué),減緩內(nèi)皮細(xì)胞遷移,并損害體外和體內(nèi)的血管生成。在遷移的內(nèi)皮細(xì)胞中,MAP4K4可使moesin磷酸化并進(jìn)而使FA分解,從而使膜回縮。進(jìn)一步分析表明moesin可在MAP4K4下游通過(guò)與talin競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合整合素β1胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域來(lái)使整和素失活。因此,moesin(由msn基因編碼)或map4k4的缺失降低了內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分解率。此外,α5β1-整聯(lián)蛋白阻斷逆轉(zhuǎn)了與體外和體內(nèi)Map4k4缺失相關(guān)的膜回縮缺陷。本文研究揭示了內(nèi)皮細(xì)胞遷移的一個(gè)新機(jī)制。此外,MAP4K4功能喪失可抑制疾病模型中的病理性血管生成,這也表明MAP4K4可作為潛在的治療靶標(biāo)。
FGF1對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)EMT過(guò)程的增強(qiáng)作用需要后者引發(fā)整合素αvβ3的過(guò)表達(dá)
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