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Nature:TCA中間產(chǎn)物琥珀酸會(huì)通過(guò)HIF-1α誘導(dǎo)IL-1β炎癥信號(hào)

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文章背景簡(jiǎn)介

BACKGROUND INTRODUCTION

體內(nèi)的炎癥反應(yīng)有著非常重要的作用,可以幫助殺死細(xì)菌等入侵者,避免有害感染的發(fā)生。但是,如果炎癥反應(yīng)失控或慢性炎癥長(zhǎng)期存在,也會(huì)引起麻煩的疾病,例如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病和潛在致命的敗血癥等。

革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的脂多糖(LPS)會(huì)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞,最終導(dǎo)致三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物琥珀酸的積累,這會(huì)觸發(fā)一系列事件,最終促進(jìn)炎癥因子白細(xì)胞介素1B(IL-1β)的增多。缺氧誘導(dǎo)因子1A(HIF-1α)是這一過(guò)程中的重要因子,HIF-1α可以幫助細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境,當(dāng)環(huán)境中氧氣濃度較低時(shí),會(huì)誘導(dǎo)HIF-1α在細(xì)胞中的表達(dá),從而提高血液中紅細(xì)胞的數(shù)量,以幫助機(jī)體適應(yīng)低氧環(huán)境。不過(guò),這并不是HIF-1α的唯一作用,在炎癥等應(yīng)激情況下,HIF通路也會(huì)被激活,而抗癲癇藥物則能夠在實(shí)驗(yàn)室敗血癥模型中阻斷琥珀酸/HIF-1α途徑。

2013年,愛(ài)爾蘭都柏林圣三一學(xué)院的G.M.Tannahill等人在《Nature》(IF=41.5771區(qū))上發(fā)表了題為“Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α”的文章,文章主要內(nèi)容如下:

02

所用到的主要方法

METHODS

1、CHIP-PCR

2、LC-MS

3、RT-PCR

4、Western Blot

5、代謝組學(xué)篩選分析

6、微點(diǎn)陣分析

7、通量分析

03

文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT

革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的脂多糖會(huì)激活巨噬細(xì)胞將自身核心代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒狻1疚陌l(fā)現(xiàn):2-脫氧葡萄糖抑制的糖酵解會(huì)在小鼠巨噬細(xì)胞中抑制脂多糖誘導(dǎo)IL-1β而不是TNF-α的產(chǎn)生。完整的脂多糖激活巨噬細(xì)胞代謝圖譜表現(xiàn)出糖酵解部分上調(diào)而線(xiàn)粒體基因下調(diào),這直接與改變代謝產(chǎn)物的表達(dá)情況相關(guān)聯(lián)。脂多糖強(qiáng)烈地增加了三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物琥珀酸的水平。谷氨酰胺依賴(lài)性回補(bǔ)反應(yīng)是琥珀酸的主要來(lái)源——盡管GABA旁路(γ-氨基丁酸)對(duì)此也有作用。脂多糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的琥珀酸可以穩(wěn)定HIF-1α,這種穩(wěn)定作用則會(huì)被2-脫氧葡萄糖抑制,而IL-1β是受抑制影響的重要因子。此外,脂多糖還增加了幾種蛋白的琥珀;饔谩>C合而言,本文確定了琥珀酸是先天免疫信號(hào)中的一個(gè)重要的代謝產(chǎn)物,它可以在炎癥反應(yīng)中增加IL-1β的產(chǎn)生。

▼相關(guān)鏈接▼HIF-1a / GPER信號(hào)介導(dǎo)了缺氧誘導(dǎo)乳腺癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)VEGF的表達(dá)

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