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SUV39H1/DNMT3A依賴的RB1啟動(dòng)子甲基化會(huì)刺激PIN1表達(dá)及黑色素瘤發(fā)展

01

文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

皮膚惡性黑色素瘤起源于黑色素細(xì)胞,屬于最致命的皮膚癌。早期疾病患者通常可以通過手術(shù)切除治愈,之后的轉(zhuǎn)移率較低。因此,及時(shí)發(fā)現(xiàn)病變,進(jìn)行診斷和切除至關(guān)重要。超過75%的皮膚黑色素瘤在B-快速加速纖維肉瘤(BRAF)和N-逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)DNA序列(NRAS)中存在相互排斥的激活突變,它們通過MAPK通路的結(jié)構(gòu)性激活促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤生長。

人類基因組的直接突變可能會(huì)促進(jìn)黑色素瘤的發(fā)生和發(fā)展。最近,組蛋白修飾DNA甲基化等涉及到黑色素瘤發(fā)生中的全基因組轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳失調(diào)也引起了關(guān)注。在哺乳動(dòng)物中,DNA甲基化與Lys9三甲基化(H3K9me3)處的組蛋白H3甲基化密切相關(guān),后者與基因沉默有關(guān)。H3K9甲基化由(SUV39H)蛋白家族催化。而DNMT3A與SUV39H1和HP1α/β/γ相關(guān)。

PIN1在多種生物學(xué)過程中起著關(guān)鍵作用,其失調(diào)會(huì)導(dǎo)致多種病理狀況,最明顯的是癌癥。PIN1已被證明可調(diào)節(jié)SUV39H1的穩(wěn)定性或功能以促進(jìn)乳腺癌的腫瘤發(fā)生,但目前尚不清楚SUV39H1是否以及如何調(diào)節(jié)PIN1的表達(dá),從而導(dǎo)致黑色素瘤的發(fā)展。

韓國光州朝鮮大學(xué)藥學(xué)院與醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系的Kim G等人2018年在《Faseb Journal》雜志上(IF2018=5.391生物2區(qū))發(fā)表了題為“SUV39H1/DNMT3A-dependent methylation of the RB1 promoter stimulates PIN1 expression and melanoma development”的文章。

02

所用到的主要方法

METHODS

(1)RT-PCR

(2)免疫印跡分析

(3)免疫沉淀

(4)軟瓊脂克隆形成實(shí)驗(yàn)

(5)熒光報(bào)告素酶活性分析

(6)UVA照射系統(tǒng)

(7)免疫組織化學(xué)

03

文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT

黑色素瘤是最具侵害性和治療抵抗力的人類癌癥之一。Lys 9(H3K9)的異常組蛋白H3甲基化與致癌基因沉默相關(guān),但是尚不清楚在黑色素瘤起始和進(jìn)展中H3K9 特異性甲基轉(zhuǎn)移酶3-9 同源基因 1(SUV39H1)的作用。在這里,我們顯示SUV39H1介導(dǎo)的 H3K9 三甲基化通過與 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A相互作用并減少黑素瘤細(xì)胞中的RB mRNA和蛋白質(zhì)來促進(jìn)成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(RB)1 啟動(dòng)子CpG島甲基化。RB豐度降低反過來會(huì)削弱E2F1的轉(zhuǎn)錄抑制,從而導(dǎo)致PIN1水平升高、人角質(zhì)形成細(xì)胞瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及加速(RAF1)-MEK-ERK信號(hào)通路的激活,從而導(dǎo)致黑色素瘤的發(fā)生。在B16-F1 黑色素瘤細(xì)胞小鼠模型中,SUV39H1 和 PIN1 的過度表達(dá)增加了黑色素瘤的生長,而通過抑制他們的表達(dá),這種作用被削弱。SUV39H1也與人黑色素瘤中的PIN1表達(dá)正相關(guān)。該研究證實(shí)SUV39H1是黑色素瘤中的一種致癌基因,并表明染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子在調(diào)控腫瘤發(fā)生中具有重要作用。

聲明: 本文由入駐維科號(hào)的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報(bào)。

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