心力衰竭是多種心血管疾病的臨床綜合征，通過左室重構(gòu)導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率，其中以心肌纖維化為主要病理改變。細(xì)胞外基質(zhì)在心肌間質(zhì)中的過度沉積是心肌細(xì)胞丟失引起的修復(fù)過程的一部分，稱為替代性纖維化。而在心肌細(xì)胞沒有明顯損失的情況下發(fā)生的心肌纖維化則叫反應(yīng)性纖維化則。替代性纖維化主要發(fā)生在心肌梗死（MI）后的早期修復(fù)階段，反應(yīng)性纖維化則通常出現(xiàn)在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚中。這兩種纖維化反應(yīng)都會增加心肌硬度，隨后重塑心室結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致收縮和舒張功能障礙，最終導(dǎo)致心力衰竭。 心肌成纖維細(xì)胞分化為一種獨(dú)特的細(xì)胞類型并會導(dǎo)致心肌纖維化。肌成纖維細(xì)胞也有可能與損傷心臟內(nèi)的其他多種細(xì)胞類型，發(fā)生轉(zhuǎn)分化，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)生成加重，從而導(dǎo)致心臟重塑。由于其在心臟纖維化過程中的關(guān)鍵作用，心肌肌成纖維細(xì)胞活化是一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)，備受關(guān)注。

EphrinB2（促紅細(xì)胞生成素生成肝癌相互作用體B2）是促紅細(xì)胞生成素生成肝癌B受體的細(xì)胞表面跨膜配體，是一種關(guān)鍵的雙向信號分子，在哺乳動物中廣泛表達(dá)。在與鄰近細(xì)胞上產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的肝癌B受體結(jié)合時(shí)，EphrinB2不僅通過激活產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的受體酪氨酸激酶（tyrosine kinase）發(fā)出正向信號，而且還觸發(fā)稱為反向信號的內(nèi)在信號。新的研究表明，在發(fā)育和疾病進(jìn)展過程中，EphrinB2反向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在血管生成中起著關(guān)鍵作用。EphrinB2的完全失活和EphrinB2胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的缺失都會損害小鼠的血管生成并導(dǎo)致胚胎死亡。Foo等人觀察到，EphrinB2缺乏癥小鼠在真皮組織異常血管周圍表現(xiàn)出異常纖維化，這表明EphrinB2信號可能在纖維發(fā)生中起作用。有研究發(fā)現(xiàn)EphrinB2具有保護(hù)腎損傷的有益作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性肺纖維化患者的培養(yǎng)成纖維細(xì)胞中，EphrinB2表達(dá)增加，并且能夠在體外誘導(dǎo)人肺成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)提示：EphrinB2可能對纖維化有組織特異性的作用。然而，EphrinB2在心肌纖維化中的作用尚不清楚。

2017年，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科和英國倫敦國王學(xué)院BHF中心心血管科 Sheng－an Su等人在《Circulation Research》（IF＝ 15．862；SCI醫(yī)學(xué)1區(qū)）發(fā)表了題為“EphrinB2 Regulates Cardiac Fibrosis Through Modulating the Interaction of Stat3 and TGF－β／Smad3 Signaling”的文章。

所用到的主要方法

METHODS

1．臨床組織樣本檢測

2．小鼠模型：MI模型；心肌肥厚

3．超聲心動圖測量心功能指標(biāo)

4．慢病毒構(gòu)造

5．質(zhì)粒構(gòu)建

6．原代細(xì)胞的提取及鑒定

7．CO－IP

8．免疫組化

9．免疫熒光染色

10．天狼星紅染色；

11．傷口愈合實(shí)驗(yàn)和細(xì)增值實(shí)驗(yàn)

無論病因如何，心臟纖維化是導(dǎo)致心力衰竭的左心室重構(gòu)的一個(gè)常見特征。EphrinB2（產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的肝癌相互作用體B2）是哺乳動物體內(nèi)廣泛表達(dá)的一種關(guān)鍵的雙向信號分子，在發(fā)育和疾病進(jìn)展過程中對血管生成至關(guān)重要。最近，有報(bào)道稱，EphrinB2能保護(hù)腎臟免受損傷引起的纖維化。然而，其在心肌纖維化中的作用尚待闡明。目的：探討EphrinB2在心肌纖維化中的作用及其在病理重塑過程中的作用機(jī)制。方法與結(jié)果：EphrinB2 在晚期心力衰竭患者心肌及心肌梗死和血管緊張素II灌注致心肌肥厚小鼠模型中均高表達(dá)，并伴有肌成纖維細(xì)胞活化和膠原纖維沉積。相比之下，心肌內(nèi)注射攜帶EphrinB2 shRNA的慢病毒可改善心肌梗死小鼠模型的心肌纖維化和心功能。此外，體外培養(yǎng)的心臟成纖維細(xì)胞的研究表明，EphrinB2促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞在常氧和缺氧條件下分化為肌成纖維細(xì)胞。在機(jī)制上，EphrinB2通過激活Stat3和TGF－β／Smad3信號發(fā)揮了對心肌成纖維細(xì)胞的促纖維化作用。本文進(jìn)一步確定EphrinB2調(diào)節(jié)了Stat3和Smad3之間的相互作用，并確定Smad3的MAD同源2結(jié)構(gòu)域和Stat3的螺旋結(jié)構(gòu)域及DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)了這種相互作用。

本研究首次揭示EphrinB2在心肌纖維化中的促纖維化作用是通過Stat3與TGF－β／Smad3信號的相互作用實(shí)現(xiàn)的，表明其可以在纖維化疾病和心力衰竭中作為一個(gè)很好的治療靶點(diǎn)。