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黃軍就團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)降脂基因藥和眼科疾病治療的概念驗(yàn)證

CRISPR-Cas技術(shù)是目前最為簡(jiǎn)潔高效的基因編輯系統(tǒng),作為一項(xiàng)重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn),自2013年哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、博德研究所和加州大學(xué)舊金山分校等將該系統(tǒng)應(yīng)用到哺乳動(dòng)物細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)對(duì)復(fù)雜基因組的特異性編輯后,CRISPR技術(shù)快速發(fā)展并已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用,并迅速進(jìn)入人類(lèi)疾病治療領(lǐng)域,其代表性公司包括Editas Medicine、CRISPR Therapeutics和Intellia Therapeutics等。

由于基因編輯技術(shù)的應(yīng)用邊界不斷拓寬和其衍生技術(shù)的發(fā)展,該類(lèi)技術(shù)已經(jīng)從最初遺傳學(xué)疾病領(lǐng)域進(jìn)入到心血管和神經(jīng)系統(tǒng)等復(fù)雜疾病以及癌癥領(lǐng)域等。地中海貧血的CRISPR基因編輯療法目前進(jìn)展較快,有望成為全球基因編輯臨床轉(zhuǎn)化領(lǐng)域的標(biāo)桿性治療產(chǎn)品。

早在2015年,由中國(guó)科學(xué)家黃軍就領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)就開(kāi)始探索該技術(shù)在β-地中海貧血的臨床治療可行性,其研究成果也被《Nature》雜志評(píng)選為當(dāng)年的全球十大科技人物(1),為利用新型基因編輯技術(shù)治療遺傳性疾病打開(kāi)了無(wú)限想象空間。

遞送系統(tǒng)是影響基因療法有效性和安全性的重要因素。特別是對(duì)于體內(nèi)(in vivo)基因編輯療法,需要把單堿基編輯系統(tǒng)遞送至體內(nèi)并確保其高效性。腺相關(guān)病毒(AAV)是主流的遞送手段。然而AAV包裝基因藥物的大小必須<4.8kb,而5.4kb的單堿基編輯體系A(chǔ)BE無(wú)法通過(guò)一個(gè)AAV遞送到體內(nèi)。

立足于基因療法中遞送系統(tǒng)這一關(guān)鍵問(wèn)題的創(chuàng)新和探索,中山大學(xué)黃軍就研究團(tuán)隊(duì)近日在《Small Methods》雜志(IF:12)上發(fā)表了題為“Development of Highly Efficient Dual-AAV Split Adenosine Base Editor for In Vivo Gene Therapy”的研究報(bào)道(2,3)。

該研究獲得了比以往更加高效的雙AAV遞送效率,并在動(dòng)物模型上進(jìn)行了肝臟和眼科疾病相關(guān)基因靶標(biāo)的有效驗(yàn)證,為堿基編輯療法建立了一套具有國(guó)際領(lǐng)先水平的AAV組合策略,為精準(zhǔn)基因治療提供新的方法。這也是該研究團(tuán)隊(duì)在基因編輯領(lǐng)域相關(guān)課題持續(xù)投入的又一個(gè)潛在臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的技術(shù)成果。

目前有兩種策略可能解決單堿基編輯體系遞送的問(wèn)題。一種是利用RNA反式剪切體系,但剪切體系效率很低,僅有1%。另一種策略通過(guò)內(nèi)含肽(intein)介導(dǎo)的蛋白剪切體系,相比RNA剪切體系,蛋白剪切體系更加有效。

通過(guò)篩選不同種屬來(lái)源的inteins,匹配不同的ABE拆分方法,研究人員最終篩選出編輯效率最高的兩種組合方案,ABE-Rma573和ABE-Rma674(圖1)。研究人員分別在小鼠肝臟和眼睛中證實(shí)了利用雙AAV遞送該編輯體系可以在 in vivo水平實(shí)現(xiàn)高效的單堿基編輯(圖2)。

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圖1. ABE雙AAV載體構(gòu)建的篩選體系

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圖2. 通過(guò)雙AAV介導(dǎo)Split-ABE遞送到小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)肝臟和視網(wǎng)膜中靶細(xì)胞的高效單堿基編輯

在確定高效遞送策略后,研究人員隨后基于該系統(tǒng)先在小鼠肝臟上進(jìn)行了效果驗(yàn)證。通過(guò)雙AAV遞送單堿基編輯系統(tǒng),研究人員成功誘導(dǎo)小鼠肝臟中PCSK9基因的A-G的單堿基編輯,效率高達(dá)6%。在split-ABE-Rma573處理后6周,關(guān)鍵指標(biāo)血清PCSK9蛋白下降近50%,血清極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白 (VLDL/LDL)下降近25%,且未見(jiàn)肝臟損傷。PCSK9是心血管疾病藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域最廣發(fā)的的治療靶點(diǎn),具有巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值,這一類(lèi)新藥開(kāi)發(fā)有望惠及全球數(shù)億人群。

2019年底諾華斥資近100億美元收購(gòu)了The Medicines Company(4),該公司一直在研發(fā)一款針對(duì)PCSK9的小RNA核酸藥物。該藥物的成功將有望首次實(shí)現(xiàn)為疾病人群提供長(zhǎng)效核酸類(lèi)藥物的愿景。

另一方面,基于基因單堿基編輯技術(shù)的PCSK9藥物似乎更能體現(xiàn)一次給藥終身治愈的效果,今年7月,Verve Therapeutics公司在國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)會(huì)議公布了其在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的研發(fā)數(shù)據(jù),利用堿基編輯技術(shù)成功關(guān)閉了食蟹猴肝臟PSCK9的表達(dá),顯著降低了血液中的LDL膽固醇和甘油三酯水平,且未發(fā)現(xiàn)脫靶效應(yīng)。這也是基因降脂藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)令人驚喜的里程碑(5)。

基因編輯療法的另一大適應(yīng)癥是眼科疾病,如遺傳性致盲視網(wǎng)膜疾病、慢性退行性病變等,其中,Spark Therapeutics研發(fā)的基因藥物L(fēng)uxturna是FDA批準(zhǔn)的首款眼科基因治療藥物(6)。由先驅(qū)基因編輯華人科學(xué)家張峰參與創(chuàng)辦的Editas Medicine的先天性黑蒙癥基因編輯療法也已經(jīng)進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)階段。黃軍就研究團(tuán)隊(duì)同樣也在眼科進(jìn)行了驗(yàn)證,利用該系統(tǒng)成功實(shí)施與Goldmann-Favre綜合征相關(guān)的視桿細(xì)胞特性基因NR2E3和與老年黃斑變性相關(guān)的血管生長(zhǎng)因子VEGFA的A-G單堿基編輯,在小鼠視網(wǎng)膜中編輯效率高達(dá)25%。

黃軍就研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期以來(lái)一直專(zhuān)注于基因編輯和干細(xì)胞領(lǐng)域的學(xué)術(shù)創(chuàng)新及其臨床轉(zhuǎn)化工作,自2015年在全球范圍內(nèi)率先實(shí)現(xiàn)針對(duì)全球受累人群最廣泛的遺傳病地中海貧血成功實(shí)現(xiàn)基因編輯和單堿基修復(fù)以來(lái),該團(tuán)隊(duì)也在肝臟和眼科領(lǐng)域開(kāi)展了基因編輯技術(shù)應(yīng)用的科學(xué)探索。遞送和編輯效率是基因編輯療法的核心部分,該研究成果表明,這種高效雙AAV單堿基編輯遞送系統(tǒng)以及其在動(dòng)物模型的概念驗(yàn)證為人類(lèi)遺傳和非遺傳性疾病的精準(zhǔn)基因治療提供更有優(yōu)勢(shì)的治療選項(xiàng)。

國(guó)內(nèi)從事基因編輯療法開(kāi)發(fā)的代表性公司

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1 瑞風(fēng)生物 Reforgene

瑞風(fēng)生物是一家處于臨床前階段、致力于開(kāi)發(fā)具有治愈性?xún)r(jià)值的基因藥物的高科技企業(yè)。研發(fā)團(tuán)隊(duì)來(lái)自美國(guó)MD安德森癌癥中心、紐約大學(xué)和中山大學(xué)等知名研究機(jī)構(gòu)。瑞風(fēng)從掌握生命活動(dòng)本質(zhì)的底層代碼出發(fā),以人才和技術(shù)為驅(qū)動(dòng)力,結(jié)合基因編輯和基因組學(xué)等領(lǐng)先手段,聚焦于新一代核酸層面高度可編程藥物的創(chuàng)新。瑞風(fēng)生物的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)來(lái)自產(chǎn)業(yè)和學(xué)術(shù)界,包括梁峻彬博士和中山大學(xué)黃軍就教授,獲得聯(lián)想之星和聯(lián)想控股集團(tuán)共同投資。

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2 博雅輯因 Edigene

博雅輯因成立于2015年,致力于將前沿的基因組編輯技術(shù)轉(zhuǎn)化為治療遺傳病和癌癥的創(chuàng)新療法,以及藥物研發(fā)的創(chuàng)造性解決方案。博雅輯因的投資機(jī)構(gòu)包括IDG、禮來(lái)亞洲和華蓋資本等,由北京大學(xué)魏文勝教授創(chuàng)建,聚集了一支具備完整藥物開(kāi)發(fā)及臨床實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)管理團(tuán)隊(duì)。

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3 邦耀生物 Bioray Lab

上海邦耀生物科技有限公司成立于2013年,是一家以基因編輯技術(shù)引領(lǐng)創(chuàng)新,開(kāi)發(fā)突破性療法,造福全人類(lèi)為使命的高新技術(shù)企業(yè),由華東師范大學(xué)劉明耀教授團(tuán)隊(duì)等多名學(xué)者創(chuàng)辦,成員包括國(guó)家特聘教授、長(zhǎng)江學(xué)者等。邦耀已獲得了東方富海領(lǐng)投的天使輪融資以及華潤(rùn)領(lǐng)投的Pre-A輪近億元融資,用于開(kāi)發(fā)治療B細(xì)胞惡性血液病的異體細(xì)胞療法UCART的國(guó)內(nèi)外新藥申報(bào)及注冊(cè)臨床推進(jìn),助力公司在CART領(lǐng)域的早日實(shí)現(xiàn)新突破,目前已申請(qǐng)專(zhuān)利40余項(xiàng)。

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4 輝大生物 Huigene

輝大(上海)生物科技有限公司于2018年10月,由中科院神經(jīng)科學(xué)研究所楊輝研究員和姚璇博士創(chuàng)立。是一家專(zhuān)注于基因治療藥物研發(fā)和轉(zhuǎn)化的高新生物科技公司。2018年11月獲得數(shù)千萬(wàn)元天使輪投資,2019年11月完成逾億元A輪融資。公司擁有500㎡基因治療研發(fā)實(shí)驗(yàn)室(BSL-2), 500㎡ SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房以及4000㎡基因治療生產(chǎn)車(chē)間(建設(shè)中),涵蓋基因編輯技術(shù)平臺(tái)、AAV技術(shù)平臺(tái)、疾病模型動(dòng)物平臺(tái)和工藝轉(zhuǎn)化及生產(chǎn)平臺(tái),致力于成為國(guó)內(nèi)最好、世界領(lǐng)先的基因治療平臺(tái)。

黃軍就團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)堿基編輯遞送創(chuàng)新技術(shù),實(shí)現(xiàn)降脂基因藥和眼科疾病治療的概念驗(yàn)證

作者:動(dòng)脈網(wǎng)

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