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Cell子刊:睡得少又不犯困,是屬于基因突變

如今,每天的工作、學(xué)習和生活都令我們壓力山大,可以說,在成年人的世界里,除了脫發(fā)、肥胖和犯困之外,其他的都不容易。但不得不說的是,人和人的體質(zhì)不能一概而論,有的人每天睡 8 個小時還遠遠不夠,而有的人每天只睡 4 個小時卻綽綽有余。

自然短睡眠是指為在無外界壓力,無藥物的作用下,終生平均睡眠時間短于 6.5 小時,且無任何可檢測可自覺的不良生理反應(yīng)的睡眠習慣。為什么這些人能夠做到睡得少且不犯困?是什么賦予了他們這種令人羨慕嫉妒恨的能力呢?

2020 年 10 月 15 日,美國加州大學(xué)舊金山分校傅嫈惠、Louis J Ptá?ek 作為共同通訊作者在 Cell 子刊 Current Biology 雜志上發(fā)表題為:Mutations in Metabotropic Glutamate Receptor 1 Contribute to Natural Short Sleep Trait  的研究論文。

這項研究發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致自然短睡眠的同一基因——代謝型谷氨酸受體1(GRM1)的兩個不同的突變。更重要的是,攜帶該基因突變的人和小鼠都表現(xiàn)出了短睡眠行為,且大腦切片顯示,這兩種突變都改變了大腦的神經(jīng)特性,增加了興奮性突觸傳遞,導(dǎo)致短睡眠表型。

眾所周知,對于大多數(shù)成年人來說,每天 7-8 個小時的睡眠時間是保持身心健康所必需的,但對于自然短睡眠者(NSSs)來說,每天睡 4-6 小時就足夠了,并且不會對健康產(chǎn)生任何明顯的負面影響。

無可爭辯的是,睡眠的調(diào)節(jié)機制是一個十分復(fù)雜的過程,因此,為了了解導(dǎo)致自然短睡者和正常睡眠者之間這種差異的機制,傅嫈惠和 Louis Ptá?ek 共同領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊一直在尋找導(dǎo)致短睡行為特征的基因變異。

在此項研究中,研究人員報告了在兩個不相關(guān)的家族自然短睡眠(FNSS)家族中發(fā)現(xiàn)了 GRM1 基因的兩個不同位點的突變,該基因編碼代謝型谷氨酸受體——mGluRs,一種常常以二聚體的形式存在于細胞膜上的受體。

在兩個不相關(guān)的 FNSS 家族中發(fā)現(xiàn)了 GRM1 基因的兩個突變

此前的研究表明,mGluR1/5 參與廣泛的生理過程,并與睡眠調(diào)節(jié)相關(guān)。更重要的是,mGluR5 敲除小鼠表現(xiàn)出嚴重的睡眠-覺醒穩(wěn)態(tài)失調(diào)。然而,盡管有這些相關(guān)研究,但尚未證實 mGluR1 在睡眠調(diào)節(jié)中的作用的直接證據(jù)。

值得注意的是,谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì),但在多數(shù)情況下,代謝型谷氨酸受體的激活卻會下調(diào)離子型谷氨酸受體的活性。因此,如果 GRM1 突變導(dǎo)致受體功能缺陷,那么在表達該基因的神經(jīng)元中,谷氨酸所介導(dǎo)的興奮性突觸傳遞應(yīng)該會被上調(diào)。

對此,研究團隊首先通過一系列體外實驗證實這兩種突變都表現(xiàn)出受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能喪失,這表明 GRM1 突變的確可以影響相關(guān)神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞。

突變的 mGluR1s 在 Tango Assays 中不太活躍

緊接著,研究小組通過 CRISPR 基因編輯技術(shù)構(gòu)建了 GRM1 突變的小鼠模型,并對這些小鼠的睡眠狀況進行記錄分析。他們發(fā)現(xiàn),GRM1 突變可以引起睡眠時長的改變——GRM1 突變型小鼠的一天的睡眠時間比正常小鼠短半小時左右。

GRM1 突變減少了 FNSS 小鼠模型的總睡眠時間

除此之外,在相關(guān)電生理實驗中,研究人員在 GRM1 突變小鼠模型的腦切片中觀察到谷氨酸所介導(dǎo)的興奮性突觸傳遞上調(diào),再一次證實了 GRM1 突變導(dǎo)致了受體功能的下降。也就是說,這兩種突變都改變了大腦的神經(jīng)特性,并增加了興奮性突觸傳遞。

實際上,傅嫈惠教授等此前也有類似的發(fā)現(xiàn)——ADRB1、NPSR1 突變體均可以導(dǎo)致細胞興奮性增加,提示了短睡基因突變通過上調(diào)神經(jīng)元興奮性來延長清醒時間的可能性。

Grm1 突變改變了 Grm1+ 神經(jīng)元的電生理特性

稍顯遺憾的是,研究團隊比較之前發(fā)現(xiàn)的短睡眠基因——ADRB1、NPSR1,而這兩種基因的小鼠模型的睡眠時間均縮短了一小時左右。因此,與它們相比,GRM1 突變導(dǎo)致的短睡表型略顯微弱。

基于此,作者表示這可能是其他遺傳因素可以與 GRM1 突變協(xié)同作用,一起改變機體所需的睡眠時長。未來他們將通過構(gòu)建攜帶多種突變的小鼠模型來揭示這種可能性。

總而言之,這一研究表明,GRM1 是又一個短睡眠基因,擁有該基因突變的人和小鼠將表現(xiàn)出更短的睡眠時長。與此同時,該研究還強調(diào)了代謝型谷氨酸受體——mGluRs 在調(diào)節(jié)人類睡眠中的重要作用。
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