免疫療法在治愈晚期腫瘤上的突破性成就，徹底改變了目前臨床腫瘤治療的游戲規(guī)則。

以往的小分子藥物（包括靶向藥物）、大分子抗體藥物等均是針對(duì)腫瘤細(xì)胞，考慮如何殺死腫瘤。而免疫療法藥物的作用機(jī)理是以恢復(fù)患者免疫細(xì)胞正常功能為核心，通過(guò)“正�；�”的機(jī)體免疫系統(tǒng)去殺死血液與組織中的癌細(xì)胞，抑制腫瘤生長(zhǎng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，在腫瘤治療中顯示出了巨大的治療潛力。

隨著美國(guó)FDA在2017年批準(zhǔn)了兩款CAR－T細(xì)胞治療藥物，細(xì)胞治療關(guān)注度漸升，已經(jīng)成為當(dāng)下腫瘤治療熱門(mén)研究領(lǐng)域。

細(xì)胞免疫療法按其細(xì)胞來(lái)源，可分為自體免疫細(xì)胞療法和異體免疫細(xì)胞療法兩大類(lèi)。目前國(guó)際上已經(jīng)成藥的細(xì)胞產(chǎn)品都是自體細(xì)胞產(chǎn)品，即提取患者自己的免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外加工處理后再回輸給該患者。這種自體產(chǎn)品存在制備時(shí)間長(zhǎng)（一般2－3周），制備工藝難以規(guī)范，成本高，不少病人由于自身細(xì)胞質(zhì)量差，無(wú)法成功制備等缺陷。因此，異體免疫細(xì)胞產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)已成為目前國(guó)際上開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。

DNT細(xì)胞屬于過(guò)繼細(xì)胞免疫療法的一種。與自體免疫細(xì)胞產(chǎn)品不同，DNT細(xì)胞的制備原料來(lái)自健康捐贈(zèng)者外周血，制備工藝成熟可控，體外擴(kuò)增細(xì)胞量大，可提前制備后存儲(chǔ)在－1９６℃液氮中保存，患者需要時(shí)即可使用。已完成的非注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，異體DNT細(xì)胞在臨床上具有很好的安全性和有效性，DNT細(xì)胞輸注患者后100多天患者DNT細(xì)胞數(shù)仍高于回輸前水平。

瑞順生物專(zhuān)注于研發(fā)以DNT細(xì)胞為核心技術(shù)平臺(tái)的非基因編輯現(xiàn)貨通用型免疫細(xì)胞產(chǎn)品系列，公司目前圍繞著治療血液和實(shí)體腫瘤，布局了8個(gè)產(chǎn)品管線，在研產(chǎn)品屬?lài)?guó)內(nèi)外均未上市的I類(lèi)新藥。

其中，公司開(kāi)發(fā)的異體DNT細(xì)胞產(chǎn)品RC1012注射液在2020年11月已獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心臨床試驗(yàn)?zāi)�示許可，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病。該產(chǎn)品來(lái)源于健康捐贈(zèng)者，無(wú)需HLA（人類(lèi)白細(xì)胞抗原）配型，有望成為首個(gè)治療復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病的全球創(chuàng)新異體免疫細(xì)胞藥。

DNT細(xì)胞具備抗腫瘤、無(wú)移植物抗宿主病和宿主抗移植物三重優(yōu)勢(shì)

DNT細(xì)胞是指人外周血中正常存在的CD3＋CD4－CD8－的T細(xì)胞亞群，占T細(xì)胞總數(shù)1％－5％。 DNT細(xì)胞表面表達(dá)CD3分子和αβ－或γδ－T細(xì)胞受體（T Cell Receptor，TCR），其中80％以上為γδ T細(xì)胞，但不表達(dá) CD4和CD8分子。

瑞順生物創(chuàng)始人兼董事長(zhǎng)楊黎明是加拿大多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后，在免疫學(xué)領(lǐng)域有30年的從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，是DNT細(xì)胞技術(shù)的核心發(fā)明人之一。

經(jīng)過(guò)20多年的基礎(chǔ)、臨床轉(zhuǎn)化和臨床研究，研究人員發(fā)現(xiàn)DNT細(xì)胞在腫瘤治療方面具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。據(jù)楊博士介紹，DNT細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在4個(gè)方面：

一是DNT細(xì)胞從健康捐贈(zèng)者中提取，制備成本低，可建立標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)工藝，提前制備，避免了使用自體來(lái)源細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療存在的取材、規(guī)�；�工藝生產(chǎn)、可及性等限制。同時(shí)異體DNT細(xì)胞產(chǎn)品不被患者的免疫細(xì)胞所識(shí)別排斥，不會(huì)引起宿主抗移植物反應(yīng)。

二是DNT細(xì)胞與其它小分子藥物和免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑抗體，如PD－1抗體聯(lián)用，可以起到“1＋1＞2”的協(xié)同效果。單用PD－1治療非小細(xì)胞肺癌的有效率僅20％左右，且需持續(xù)用藥，而DNT細(xì)胞聯(lián)合PD－1抗體治療的有效率可達(dá)50％以上，可有效提高非小細(xì)胞肺癌療效并降低治療費(fèi)用。瑞順生物正在研發(fā)DNT＋PD－1的治療方案，以提高治療非小細(xì)胞肺癌的效果。

三是基于DNT細(xì)胞先天不引起GvHD的通用型特性，無(wú)需對(duì)其進(jìn)行相關(guān)基因敲除，可直接引入CAR基因片段而實(shí)現(xiàn)通用型CAR－DNT系列產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，極大地提高了開(kāi)發(fā)效率并降低成本。瑞順生物的首個(gè)CAR－DNT細(xì)胞管線已證明對(duì)CD19＋急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤具有強(qiáng)大、快速和持續(xù)的體外殺瘤作用，目前正在計(jì)劃驗(yàn)證其在動(dòng)物體內(nèi)的安全性和藥效、藥代動(dòng)力學(xué)特征。

四是DNT細(xì)胞可以進(jìn)行基因編輯，進(jìn)一步加強(qiáng)DNT細(xì)胞殺瘤活性，增強(qiáng)DNT細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤的浸潤(rùn)以清除腫瘤細(xì)胞。

基于DNT細(xì)胞的上述眾多優(yōu)勢(shì)，瑞順生物布局了8個(gè)研發(fā)管線，探索DNT細(xì)胞在血液腫瘤（復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤）和實(shí)體腫瘤（非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌和卵巢癌）等腫瘤中的治療潛力。

有望成為全球首個(gè)治療r／r AML的異體免疫細(xì)胞藥

RC1012注射液是瑞順生物的核心產(chǎn)品，該產(chǎn)品已于2020年11月獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心臨床試驗(yàn)?zāi)�示許可，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病，是目前國(guó)內(nèi)首個(gè)被批準(zhǔn)開(kāi)展注冊(cè)臨床試驗(yàn)的異體免疫細(xì)胞產(chǎn)品。

化療和骨髓移植是目前治療復(fù)發(fā)難治急性髓系白血�。ˋML）的主要手段，但兩種方法均存在毒性大和易復(fù)發(fā)等致命缺陷。70％的患者在化療之后兩年會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)之后需要進(jìn)行骨髓移植。但骨髓移植對(duì)患者的身體狀況和年齡有著較高的要求，且很難找到合適的供者。即使成功移植骨髓，患者也需要終身使用免疫抑制劑，導(dǎo)致患者整體免疫功能下降，存在繼發(fā)感染和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

RC1012注射液是中國(guó)首個(gè)無(wú)需 HLA 配型，來(lái)源于健康捐贈(zèng)者的異體免疫細(xì)胞治療藥產(chǎn)品。該產(chǎn)品對(duì)復(fù)發(fā)難治急性髓性白血病患者原始細(xì)胞具有體外、體內(nèi)殺瘤活性，多次回輸增強(qiáng)殺瘤活性，且不會(huì)引發(fā)移植物抗宿主病和宿主抗移植物反應(yīng)。

探索性臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，RC1012注射液具有很好的安全性和有效性。11例接受異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的急性髓性白血病患者使用RC1012注射液治療后，所有患者無(wú)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，完全緩解率達(dá)54．4％（6／11），其中三位患者的完全緩解時(shí)間已超過(guò)12個(gè)月，其中最長(zhǎng)的已超過(guò)17個(gè)月。

楊博士表示，RC1012注射液獲批臨床是DNT細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)的重要里程碑事件。“意味著我們已經(jīng)走到黑暗隧道的盡頭，看到了一縷陽(yáng)光，相信瑞順生物能夠在DNT細(xì)胞賽道上走出一條康莊大道�！�

接下來(lái)，瑞順生物將快速推進(jìn)RC1012注射液的臨床試驗(yàn)工作，進(jìn)一步驗(yàn)證該產(chǎn)品在注冊(cè)臨床試驗(yàn)中治療復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病的安全性和有效性。

依據(jù)目前所知的有關(guān)DNT細(xì)胞的殺瘤機(jī)制，DNT細(xì)胞對(duì)約90％的人體腫瘤都有治療效果。隨著人類(lèi)壽命延長(zhǎng)，腫瘤發(fā)病率增高的趨勢(shì)，DNT細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)發(fā)展?jié)摿�無(wú)限。據(jù)此，瑞順生物將以DNT細(xì)胞為平臺(tái)，持續(xù)擴(kuò)大適應(yīng)癥，造福更多患者。

瑞順生物總經(jīng)理趙松國(guó)表示，公司的愿景是以通用性免疫細(xì)胞為主，打造立足國(guó)內(nèi)，面向全球市場(chǎng)的創(chuàng)新型現(xiàn)貨通用型免疫細(xì)胞研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)�！邦A(yù)計(jì)到2023年，爭(zhēng)取RC1012注射液能夠在中國(guó)市場(chǎng)全球首發(fā)上市，成為全球首個(gè)治療復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病的異體免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。此外，希望2023年有另外2個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入Ⅱ期臨床，3個(gè)產(chǎn)品獲批臨床，進(jìn)一步鞏固公司的在免疫細(xì)胞市場(chǎng)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。”

作者：焦艷麗