加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院（University of California San Diego School of Medicine）和麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的藥物，它可以通過調(diào)節(jié)而不是抑制一種參與大腦中淀粉樣斑塊形成的關(guān)鍵酶來預(yù)防阿爾茨海默病。

《SciTechDaily》官網(wǎng)3月2日消息

這項研究2021年3月2日發(fā)表在《實驗醫(yī)學(xué)雜志》（Journal of Experimental Medicine， JEM）上，它證明了這種藥物在嚙齒動物和猴子身上是安全和有效的，為未來在人類身上進行臨床試驗鋪平了道路。

研究于2021年3月2日發(fā)表在《Journal of Experimental Medicine》（最新影響因子：11．743）上

阿爾茨海默病的關(guān)鍵病理特征之一就是淀粉樣斑塊的形成，該斑塊由稱為β－淀粉樣蛋白 （Aβ）多肽的小蛋白片段組成。這些多肽是由一種叫做β－分泌酶和γ－分泌酶的酶的切割產(chǎn)生的，它們依次切割神經(jīng)元表面的一種叫做淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）的蛋白質(zhì)，釋放出不同長度的Aβ片段。其中一些片段，如Aβ42，特別容易形成淀粉樣斑塊，而且在突變患者中，它們的生成會增加，使他們易患早發(fā)性阿爾茨海默病。

為了治療或預(yù)防阿爾茨海默病，已經(jīng)進行了幾次嘗試，使用抑制β－分泌酶或γ－分泌酶的藥物。但許多這類藥物已被證明對人體不安全，可能是因為β－分泌酶和γ－分泌酶需要用來切割大腦和其他器官中的額外蛋白質(zhì)。一種更好的方法可能包括被稱為γ－分泌酶調(diào)節(jié)劑（GSMs）的藥物，它不是抑制γ－分泌酶，只是稍微改變它的活性，使它產(chǎn)生更少的容易形成斑塊的Aβ多肽，同時繼續(xù)切割它的其他蛋白質(zhì)靶標(biāo)。

Aβ的產(chǎn)生過程

加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系教授Steven L． Wagner博士說：“GSMs因此能夠減輕γ－分泌酶抑制劑相關(guān)的機制毒性�！�

在這項新的研究中，Wagner和他的同事們開發(fā)了一種新型的GSM，并在小鼠、大鼠和獼猴身上進行了測試。反復(fù)低劑量用藥完全消除了小鼠和大鼠體內(nèi)Aβ42的產(chǎn)生，且無任何毒副作用。該藥物在獼猴體內(nèi)也安全有效，可將Aβ42水平降低70％。

研究人員隨后在早發(fā)性阿爾茨海默病的小鼠模型中測試了這種藥物，在這些動物開始形成淀粉樣斑塊之前或之后不久對它們進行治療。在這兩種情況下，新型GSM減少了斑塊的形成和減少了斑塊相關(guān)的炎癥，而炎癥被認(rèn)為有助于疾病的發(fā)展。

與對照組（左）相比，用新型GSM（右）治療減少了攜帶與早發(fā)性阿爾茨海默病有關(guān)的突變的小鼠大腦中淀粉樣斑塊（綠色）和稱為小膠質(zhì)細胞（洋紅色）的促炎細胞的數(shù)量

這表明，該藥物可以用于預(yù)防阿爾茨海默病，無論是對易患該疾病的基因突變患者，還是在大腦掃描檢測到淀粉樣斑塊的情況下。

“在這項研究中，我們已經(jīng)從藥理學(xué)上確定了一種強效GSM，基于其臨床前屬性，它的效力似乎相當(dāng)于或超過任何先前測試過的GSMs，”哈佛大學(xué)和麻省總醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)教授Rudolph E． Tanzi博士補充道，“未來的臨床試驗將確定這種有前景的GSM在人類身上是否安全，并可用于有效治療或預(yù)防阿爾茨海默病。”

參考文獻

Source：Rockefeller University Press

New Drug That Could Prevent Alzheimer’s Disease Found Safe and Effective in Animals

Reference：

Kevin D． Rynearson， Moorthi Ponnusamy， Olga Prikhodko， Yuhuan Xie， Can Zhang， Phuong Nguyen， Brenda Hug， Mariko Sawa， Ann Becker， Brian Spencer， Jazmin Florio， Michael Mante， Bahar Salehi， Carlos Arias， Douglas Galasko， Brian P． Head， Graham Johnson， Jiunn H． Lin， Steven K． Duddy， Robert A． Rissman， William C． Mobley， Gopal Thinakaran， Rudolph E． Tanzi， Steven L． Wagner； Preclinical validation of a potent γ－secretase modulator for Alzheimer’s disease prevention． J Exp Med 5 April 2021； 218 （4）： e20202560． doi：