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南加州大學(xué)提出新治療靶點(diǎn),為減緩阿爾茨海默病帶來希望!

南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與血腦屏障相關(guān)的新靶點(diǎn),以及一種潛在的治療方法,為攜帶APOE4基因的患者減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展帶來了希望。

南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)6月14日消息

與淀粉樣斑塊一樣,長期以來,APOE4基因變異一直被認(rèn)為與阿爾茨海默病有關(guān),但人們對該基因在疾病過程中所扮演的角色仍知之甚少。

現(xiàn)在,一項(xiàng)發(fā)表在《自然-老齡化》(Nature Aging)雜志上的新研究,不僅揭示了該基因如何引發(fā)導(dǎo)致阿爾茨海默病的一系列病理,還提出了一個(gè)新的治療靶點(diǎn),可能幫助到在疾病早、晚期攜帶APOE4基因的人。南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院(Keck School of Medicine of USC)的研究人員發(fā)現(xiàn),APOE4與一種炎癥蛋白的激活有關(guān),這種炎癥蛋白會導(dǎo)致保護(hù)大腦的血腦屏障的破壞。

研究于2021年6月14日發(fā)表在《Nature Aging》雜志上

這項(xiàng)研究建立在南加州大學(xué)最近一項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上,該研究揭示了APOE4會引發(fā)人類血腦屏障的泄漏,從而讓有毒物質(zhì)從血液流入大腦,破壞腦細(xì)胞,擾亂認(rèn)知功能。無論患者的大腦是否有β-淀粉樣蛋白的跡象,這一過程都會導(dǎo)致患者的記憶問題。β-淀粉樣蛋白是一種粘性斑塊肽,被認(rèn)為是該疾病的標(biāo)志。

最新的發(fā)現(xiàn)還提出了一種新的潛在的治療方法,可以減緩或預(yù)防APOE4基因患者與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知衰退,獨(dú)立于β-淀粉樣蛋白病理。

“我們將進(jìn)一步專注于血管中的治療靶點(diǎn),為阿爾茨海默病的早、晚期患者帶來創(chuàng)新的治療方法。目前在小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)可能特別有希望治療存在晚期β-淀粉樣蛋白病理的晚期疾病,”Berislav Zlokovic博士說,他是南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院Zilkha神經(jīng)遺傳研究所的所長。

APOE4已被證明通過破壞周細(xì)胞加速血腦屏障的破壞,周細(xì)胞是一層增強(qiáng)和保護(hù)構(gòu)成血腦屏障的腦毛細(xì)血管的細(xì)胞。這種分解還與攜帶APOE4基因的阿爾茨海默病患者腦血管中較高水平的親環(huán)蛋白A(一種促炎蛋白)有關(guān)。

在這項(xiàng)研究中,研究人員將重點(diǎn)放在了攜帶APOE4基因的小鼠和攜帶APOE3基因的小鼠的親環(huán)蛋白A上,APOE4基因是阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)基因,而APOE3基因是阿爾茨海默病的平均風(fēng)險(xiǎn)基因。親環(huán)蛋白A存在于周細(xì)胞中,控制著維持血腦屏障完整性的血管強(qiáng)度。在APOE4小鼠中,研究人員發(fā)現(xiàn),親環(huán)蛋白A使一種降解血腦屏障血管的酶——基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP9)變得活躍。這在APOE3基因小鼠中沒有發(fā)生。

然后,研究人員嘗試用一種已知可以抑制親環(huán)蛋白A的抑制劑來治療APOE4小鼠。這種抑制劑不僅改善了APOE4小鼠血腦屏障的完整性,而且還防止了進(jìn)一步的神經(jīng)元丟失和行為缺陷的發(fā)展。研究人員觀察到,用抑制劑治療的APOE4小鼠在日;顒又袥]有表現(xiàn)出行為缺陷。這表明,針對這一途徑的治療可能也有潛力減緩攜帶APOE4基因的阿爾茨海默病患者的血管和神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

APOE4、周細(xì)胞和親環(huán)蛋白A在阿爾茨海默病中的作用

Zlokovic說:“到目前為止,那些處于疾病晚期的人幾乎沒有希望,這對病人和他們的親人來說非常艱難。我們很高興能夠進(jìn)一步研究這種潛力,即專注于血腦屏障修復(fù)和血管強(qiáng)度的干預(yù)措施,獨(dú)立于淀粉樣蛋白病理,可以減緩或阻止晚期阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性變和認(rèn)知能力下降!

本研究中用于抑制親環(huán)蛋白A的抑制劑Debio-025已用于人類丙型肝炎的治療,表明這可能是對在疾病早、晚期表現(xiàn)出親環(huán)蛋白A-MMP9通路活性的APOE4攜帶者認(rèn)知障礙的潛在治療方法。

參考文獻(xiàn)

Source:Keck School of Medicine of USC

USC study reveals potential new treatment target for Alzheimer’s disease

References:

Montagne, A., Nikolakopoulou, A.M., Huuskonen, M.T. et al. APOE4 accelerates advanced-stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer’s mice via cyclophilin A independently of amyloid-β. Nat Aging 1, 506–520 (2021). 

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