研究人員發(fā)現(xiàn)了新的線索,可以解釋阿爾茨海默病是如何在人腦中傳播的。

《SciTechDaily》官網(wǎng)6月17日消息

凱斯西儲大學(Case Western Reserve University,CWRU)的研究人員研究了朊病毒(一種導致致命絕癥的錯誤折疊蛋白質),他們首次發(fā)現(xiàn)了人腦中負責復制的朊病毒的表面特征。

這項研究的最終目標是幫助設計一種阻止人類朊病毒疾病的策略,并最終將新的方法應用于治療阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病。

科學家們尚未發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的確切病因,但基本上同意蛋白質問題在其出現(xiàn)和發(fā)展中發(fā)揮了作用。阿爾茨海默病折磨著超過600萬美國人,阿爾茨海默病協(xié)會估計,今年他們的治療費用預計將達到3,550億美元。

研究是在病理學系的薩法爾實驗室、凱斯西儲大學醫(yī)學院的蛋白質組學和生物信息學中心以及紐約布魯克海文實驗室的凱斯西儲同步加速器生物科學中心完成的。凱斯西儲醫(yī)學院(Case Western Reserve School of Medicine)病理、神經(jīng)病學和神經(jīng)科學教授Jiri Safar領導了這項工作�！豆�共科學圖書館:病原體》(PLOS Pathogens)近日發(fā)表了這篇題為《結構獨特的外部結構域驅動人類主要朊病毒的復制》(Structurally distinct external solvent-exposed domains drive replication of major human prions)的報告。

研究于2021年6月17日發(fā)表在《PLOS Pathogens》(最新影響因子:6．218)雜志上

朊病毒(Prions)最早是在20世紀80年代末被發(fā)現(xiàn)的,作為一種含蛋白質的生物制劑,可以在沒有核酸的情況下在活細胞中自我復制。醫(yī)學傳播的人類朊病毒疾病以及牛海綿狀腦病(BSE,“瘋牛病”)朊病毒的動物傳播對公共衛(wèi)生的影響極大地加速了自我復制蛋白質新科學概念的發(fā)展。

人類的朊病毒可以與大腦中鄰近的正常蛋白質結合,并造成微小的孔。本質上,它們將大腦變成海綿狀結構,并導致失智和死亡。這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了關于類朊病毒機制是否與人類其他神經(jīng)退行性疾病的起源和傳播有關的持續(xù)科學辯論。

Safar說:“人類朊病毒疾病是最具異質性的神經(jīng)退行性疾病,而且越來越多的研究表明,它們是由不同的人類朊病毒株引起的。然而,人類朊病毒的結構研究落后于嚙齒動物實驗室朊病毒的最新進展,部分原因是它們復雜的分子特征和令人望而卻步的生物安全要求,而這些是研究疾病所必需的,而疾病總是致命的,而且沒有治療方法�！�

研究人員開發(fā)了一種新的研究人類朊病毒的三步法:

人類大腦衍生的朊病毒首次暴露于高強度同步X射線束中。這種光束產生了羥基自由基,通過短時間的光爆發(fā),選擇性地、漸進地改變了朊病毒的表面化學成分。這種光源的獨特特性包括其巨大的強度,它比從太陽到地球的光要亮數(shù)百萬倍。

用抗朊病毒抗體監(jiān)測短脈沖光對朊病毒的快速化學修飾。抗體可以識別朊病毒的表面特征,而質譜可以識別朊病毒特異性的具體位置,基于菌株的差異,提供了對朊病毒缺陷更精確的描述。

然后讓發(fā)光的朊病毒在試管中復制。隨著同步加速器對朊病毒的修飾,它們的復制活性逐漸喪失,這有助于識別負責朊病毒在大腦中復制和傳播的關鍵結構元素。

醫(yī)學院負責研究的副院長、這項研究的共同研究者Mark Chance說:“這項工作是識別反映不同診斷和攻擊性的朊病毒之間差異的結構重要性位點的關鍵第一步。因此,我們現(xiàn)在可以設想設計小分子與這些成核和復制位點結合,并阻止人類朊病毒疾病在患者中的進展�！�

Chance說,這種結構方法還提供了一個模板,用于如何識別其他疾病(如阿爾茨海默病)中錯誤折疊蛋白質的結構重要位點,這涉及蛋白質以與朊病毒類似的方式在細胞間傳播。

參考文獻

Source:Case Western Reserve University

Unraveling the Origin of Alzheimer’s Disease – How the Disease Spreads in Human Brains

Reference:

Structurally distinct external solvent-exposed domains drive replication of major human prions

Mohammad Khursheed Siddiqi,Chae Kim,Tracy Haldiman,Miroslava Kacirova,Benlian Wang,Jen Bohon,Mark R． Chance,Janna Kiselar,Jiri G． Safar

Published: June 17, 2021

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