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Omega -3脂肪酸是如何與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合的?

一種將Omega -3脂肪酸輸送到大腦的分子可能會為向大腦輸送神經(jīng)治療藥物打開大門。

加州新聞時報(bào)6月16日消息

“我們已經(jīng)成功獲得了一種為Omega-3脂肪酸進(jìn)入大腦提供通道的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的三維結(jié)構(gòu)。在這個結(jié)構(gòu)中,我們可以看到Omega -3脂肪酸是如何與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合的。這一信息可能有助于設(shè)計(jì)出模仿Omega-3脂肪酸的藥物來劫持這個系統(tǒng)并進(jìn)入大腦,”哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯醫(yī)學(xué)院(Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons)曼西亞實(shí)驗(yàn)室西蒙斯學(xué)會研究員Rosemary J. Cater博士說。該研究于 6 月 16 日在線發(fā)表在《自然》(Nature)雜志上。

研究于2021年6月16日發(fā)表在《Nature》(最新影響因子:42.779)雜志上

治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個主要挑戰(zhàn)是讓藥物穿過血腦屏障。血腦屏障是一層排列在大腦血管上的緊密排列的細(xì)胞,它極大地阻止毒素、病原體和一些營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入大腦。不幸的是,這一層也阻斷了許多本來有望治療神經(jīng)疾病的藥物。

Omega-3脂肪酸等必需營養(yǎng)素需要專用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助,這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以專門識別它們并讓它們穿過這一屏障。“運(yùn)送者就像俱樂部的保鏢,只讓有邀請或后臺通行證的分子進(jìn)來,”Cater說。

讓Omega-3脂肪酸進(jìn)入的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白——或稱保鏢——被稱為MFSD2A,是Cater研究的重點(diǎn)!傲私 MFSD2A 是什么樣子以及它如何將Omega-3脂肪酸拉過血腦屏障,可能會為我們提供設(shè)計(jì)藥物所需的信息,這些藥物可以欺騙這個保鏢并獲得進(jìn)入的通行證!

為了可視化 MFSD2A,Cater 使用了一種稱為單粒子低溫電子顯微鏡的技術(shù)(single-particle cryo-electron microscopy)。

“這項(xiàng)技術(shù)的美妙之處在于,我們能夠看到轉(zhuǎn)運(yùn)體的形狀,細(xì)節(jié)可精確到十億分之一米,”該研究的共同負(fù)責(zé)人、生理學(xué)和細(xì)胞生物物理學(xué)副教授、哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯醫(yī)學(xué)院,膜蛋白結(jié)構(gòu)和功能方面的專家Filippo Mancia 博士說, “這些信息對于了解轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如何在分子水平上發(fā)揮作用至關(guān)重要!

對于冷凍電鏡分析,蛋白質(zhì)分子在電子顯微鏡下懸浮在薄冰層中。強(qiáng)大的相機(jī)從無數(shù)角度拍攝數(shù)百萬張蛋白質(zhì)照片,然后將這些照片拼湊在一起以構(gòu)建3D圖形。

研究人員可以在這張圖中建立蛋白質(zhì)的3D模型,將每個原子放在適當(dāng)?shù)奈恢谩!斑@讓我想起了拼圖游戲,” Mancia解釋道。近年來,這項(xiàng)技術(shù)在生物分子可視化方面變得非常強(qiáng)大,這部分歸功于哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物物理學(xué)教授Joachim Frank博士,他因開發(fā)低溫電子顯微鏡數(shù)據(jù)分析算法而獲得2017年的諾貝爾獎。

“我們的結(jié)構(gòu)表明 MFSD2A 具有碗狀形狀,并且Omega-3脂肪酸結(jié)合到這個碗的特定一側(cè),”Cater 解釋說, “碗是倒置的,面向細(xì)胞內(nèi)部,但這只是蛋白質(zhì)的單個3D快照,在現(xiàn)實(shí)生活中必須移動以運(yùn)輸Omega-3脂肪酸。要準(zhǔn)確了解它是如何工作的,我們需要多個不同的快照,或者更好的是,一部關(guān)于運(yùn)輸車運(yùn)動的電影。”

為了了解這些運(yùn)動可能是什么樣子,該研究的第二位聯(lián)合負(fù)責(zé)人、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院(Weill Cornell Medicine)生理學(xué)和生物物理學(xué)助理教授 George Khelashvili 博士使用蛋白質(zhì)的3D模型作為運(yùn)行計(jì)算模擬的起點(diǎn)。揭示了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如何移動并調(diào)整其形狀以將 Omega-3脂肪酸釋放到大腦中。該研究的第三位聯(lián)合負(fù)責(zé)人、新加坡杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Duke-NUS Medical School in Singapore)教授、MFSD2A 生物學(xué)先驅(qū) David Silver 博士與他的團(tuán)隊(duì)一起測試并確認(rèn)了從結(jié)構(gòu)和計(jì)算模擬得出的關(guān)于 MFSD2A 工作原理的假設(shè)確定蛋白質(zhì)中重要的特定部分。

該團(tuán)隊(duì)還包括來自紐約結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心、芝加哥大學(xué)和亞利桑那大學(xué)的研究人員,他們都利用他們的特殊技能使這個項(xiàng)目成為可能。

該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在研究轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如何首先從血液中識別出Omega-3脂肪酸。“但我們的研究已經(jīng)讓我們深入了解 MFSD2A 如何將Omega-3脂肪酸運(yùn)送到大腦,我們真的很高興看到我們的結(jié)果會導(dǎo)致什么,”Cater說。

參考文獻(xiàn)

Source:Columbia University Irving Medical Center

Omega-3s may hold key to unlocking blood-brain barrier

Reference:

Cater, R.J., Chua, G.L., Erramilli, S.K. et al. Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03650-9

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