前言

詹妮弗·米哈斯曾經(jīng)過(guò)著積極的生活方式，打網(wǎng)球，在西雅圖附近散步。但在2020年3月，她檢測(cè)出COVID－19呈陽(yáng)性，從那以后她就一直生病。到現(xiàn)在步行幾百碼都讓她感到筋疲力盡，此外，她還表現(xiàn)出氣短、偏頭痛、心律失常和其他的衰弱癥狀。

上述的情況并非特例，根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，10％到30％的SARS－CoV－2感染者經(jīng)歷了長(zhǎng)期的健康問(wèn)題。其中許多人像米哈斯一樣，這些持續(xù)性的癥狀被稱為SARS－CoV－2感染急性后遺癥（PASC），或者更常見(jiàn)的是COVID－19的長(zhǎng)期后遺癥，可能是輕微的癥狀，也可能嚴(yán)重到喪失功能，幾乎影響到身體的任何器官系統(tǒng)。

受影響的人常報(bào)告極度疲勞，身體疼痛。許多人失去味覺(jué)或嗅覺(jué)，大腦思維遲鈍，無(wú)法集中注意力，這是一個(gè)普遍存在的問(wèn)題。專家們擔(dān)心，一部分患有COVID－19長(zhǎng)期后遺癥的患者可能永遠(yuǎn)無(wú)法康復(fù)。

現(xiàn)在，COVID－19的長(zhǎng)期后遺癥越來(lái)越成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。今年2月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院宣布了一項(xiàng)耗資11．5億美元的計(jì)劃，以確定COVID－19長(zhǎng)期后遺癥的病因，并找到預(yù)防和治療這種疾病的方法。

關(guān)于COVID－19長(zhǎng)期后遺癥的爭(zhēng)議

COVID－19的長(zhǎng)期后遺癥也引起了一定的爭(zhēng)議。有些人認(rèn)為，它在一定程度上源于感染了COVID－19的心理沖擊，再加上與大流行相關(guān)的封鎖、社會(huì)孤立和恐懼，是一個(gè)值得討論的有問(wèn)題。最近發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》上的一篇文章顯示，在許多情況下，從未接受過(guò)SARS－CoV－2檢測(cè)或檢測(cè)為陰性的個(gè)體也出現(xiàn)了持續(xù)的癥狀，這引發(fā)了人們的懷疑。另一項(xiàng)2020年5月份的研究報(bào)告了一份640名出現(xiàn)癥狀的患者調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其中只有四分之一的人檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性。

盡管如此，目前，關(guān)于COVID－19長(zhǎng)期后遺癥存在的流行病學(xué)證據(jù)正在文獻(xiàn)中不斷積累，這種疾病本身越來(lái)越被認(rèn)為是一種真實(shí)存在的疾病。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，密歇根州488名COVID－19患者出院后，仍有三分之一的患者出現(xiàn)呼吸急促和其他癥狀，許多患者兩個(gè)月后癥狀仍在惡化。最近一項(xiàng)對(duì)45項(xiàng)研究的薈萃分析，涉及近10000名COVID－19患者，發(fā)現(xiàn)73％的人在確診后60天或恢復(fù)后30天內(nèi)至少出現(xiàn)一種持續(xù)性癥狀。

COVID－19長(zhǎng)期后遺癥的可能原因

現(xiàn)在，隨著科學(xué)家深入研究各種機(jī)制，可能解釋這種長(zhǎng)期后遺癥的假說(shuō)正在出現(xiàn)。許多科學(xué)家認(rèn)為這種情況是一種病毒后綜合征，與其他傳染病沒(méi)有什么不同。2003年非典的幸存者也有肺、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的問(wèn)題，這些問(wèn)題可能在他們生病后持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。同樣地，對(duì)于流感，1918年西班牙流感大流行的歷史充滿了揮之不去的肌肉萎縮、震顫、抑郁和“神經(jīng)并發(fā)癥”。病毒觸發(fā)因素也與肌痛性腦脊髓炎／慢性疲勞綜合征（ME－CFS）的發(fā)病有關(guān)，該綜合征會(huì)產(chǎn)生類似于COVID－19長(zhǎng)期后遺癥的癥狀，如極度疲勞和肌肉疼痛。

體位性直立性心動(dòng)過(guò)速綜合征（POT）

越來(lái)越多的證據(jù)表明，COVID－19長(zhǎng)期后遺癥患者在自主調(diào)節(jié)心率、血壓、消化和其他非自主過(guò)程中存在自主神經(jīng)障礙。一個(gè)潛在的后果是一種被稱為體位性直立性心動(dòng)過(guò)速綜合征的情況，這種情況會(huì)導(dǎo)致站立時(shí)心率飆升到每分鐘100次以上。米哈斯就患有POT，她說(shuō)她的心率可以飆升到每分鐘140次，僅僅是因?yàn)槠鸫沧鐾滤尽?/p>

導(dǎo)致POTS的原因尚不清楚，但這種病毒在許多不同的細(xì)胞類型上結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE－2）受體，破壞炎癥和凝血途徑。全身炎癥和凝血障礙會(huì)導(dǎo)致血管的損傷，進(jìn)一步引起其它器官的損害。

大腦損傷

SARS－CoV－2本身是否能進(jìn)入大腦還有待最終確定。但研究表明，受感染小鼠的大腦中病毒載量很高，SARS－CoV－2可能沿嗅覺(jué)神經(jīng)傳播進(jìn)入人腦。免疫學(xué)家推測(cè)，在COVID－19幸存者中，因破損的血管可能導(dǎo)致有毒的血液成分進(jìn)入大腦，從而導(dǎo)致永久或長(zhǎng)期的癥狀�！�

持續(xù)的炎癥

證據(jù)表明COVID－19長(zhǎng)期后遺癥的另一個(gè)癥狀是持續(xù)性炎癥。一項(xiàng)研究顯示，炎癥標(biāo)志物如IL－6、TNF和C－反應(yīng)蛋白，在24名患者住院6到9個(gè)月后的血漿中升高，其中一些患者的最初只有輕微癥狀。究竟是什么導(dǎo)致了持續(xù)的炎癥目前還不清楚。有人懷疑病毒破壞了微生物群，而這與宿主的新陳代謝和免疫力密切相關(guān)。另一種可能是組織損傷引起局部作用的細(xì)胞因子水平過(guò)高，從而溢出到體循環(huán)中，引起癥狀。

其他專家推測(cè)，炎癥也可能來(lái)自組織中的低水平感染。例如，《自然》雜志最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在感染四個(gè)月后，用鼻拭子PCR檢測(cè)病毒呈陰性的人的腸道活檢中仍然可以檢測(cè)到SARS－CoV－2抗原。

自身抗體

最后，科學(xué)家們懷疑COVID－19長(zhǎng)期后遺癥的癥狀，可能是在某些情況下由攻擊人體自身細(xì)胞的自身抗體引起的。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在感染后7個(gè)月內(nèi)，即使是有輕微初始疾病的患者，也會(huì)產(chǎn)生大量的自身抗體。此外，在恢復(fù)期仍有癥狀的人中檢測(cè)到抗體的頻率高于那些沒(méi)有癥狀的人。

COVID－19長(zhǎng)期后遺癥的治療

與此同時(shí)，臨床醫(yī)師正在盡可能地治療癥狀，并嘗試身體康復(fù)方法，以及刺激迷走神經(jīng)的呼吸練習(xí)，作為恢復(fù)正常心率和神經(jīng)系統(tǒng)功能的手段。首要任務(wù)仍然是確定發(fā)生條件，并調(diào)查其潛在機(jī)制。

臨床醫(yī)生首先考慮的是將已經(jīng)被批準(zhǔn)用于其他疾病的藥物重新利用。

Ivabradine

安進(jìn)的Corlanor（ivabradine）在治療COVID－19長(zhǎng)期后遺癥的POTS中展現(xiàn)出療效，它被之前被用于治療6個(gè)月及以上的兒童擴(kuò)張型心肌病引起的心力衰竭。ivabradine是一種超極化激活的環(huán)核苷酸門控（HCN）通道阻滯劑，可降低心率而不降低血壓。一項(xiàng)臨床研究中對(duì)22名患有POTS的患者進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果顯示，這種藥物顯著改善了生活質(zhì)量，降低了站立時(shí)的心率。

Rintatolimod

ImmunoTech的Ampligen（rintatolimod）目前正應(yīng)用于COVID－19長(zhǎng)期后遺癥的患者。Ampligen是一種選擇性Toll樣受體3（TLR3）激動(dòng)劑，具有20年的發(fā)展歷史，首先應(yīng)用于HIV，然后是ME－CFS。目前，ImmunoTech最近公布的正在進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，服用rintatolimod的患者在跑步機(jī)上的試驗(yàn)終點(diǎn)運(yùn)動(dòng)時(shí)間提高了約25％。這項(xiàng)試驗(yàn)現(xiàn)已擴(kuò)大到包括患有COVID－19誘導(dǎo)的慢性疲勞的患者。

正在研發(fā)中的藥物

截至6月底，已有超過(guò)1．8億人檢測(cè)出SARS－CoV－2呈陽(yáng)性，還有數(shù)億人可能感染了SARS－CoV－2，一些新的藥物正在開(kāi)發(fā)中，以解決醫(yī)學(xué)上可能出現(xiàn)的一大批新適應(yīng)癥。

PureTech Health正在對(duì)吡非尼酮的氘化形式LYT－100進(jìn)行第二階段臨床試驗(yàn)。吡非尼酮被批準(zhǔn)用于特發(fā)性肺纖維化。LYT－100靶向促炎細(xì)胞因子，包括IL－6和TNF－α，并降低TGF－β信號(hào)傳導(dǎo)，以阻斷膠原沉積和瘢痕形成。

CytoDyn正在測(cè)試其CC基序趨化因子受體5（CCR5）拮抗劑leronlimab，一種人源化IgG4單克隆抗體，這是一項(xiàng)2期試驗(yàn)，目標(biāo)人群為50人。CCR5與許多疾病過(guò)程有關(guān)，包括HIV、多發(fā)性硬化和轉(zhuǎn)移性癌癥。Leronlimab已經(jīng)在2b／3期臨床試驗(yàn)中作為COVID－19危重患者呼吸系統(tǒng)疾病的附加治療進(jìn)行了試驗(yàn)。結(jié)果顯示，與常用治療方法相比，該藥物具有生存益處，目前的第2期將研究該藥物作為廣泛癥狀的治療方法。

Ampio制藥公司的環(huán)化肽LMWF5A（天冬氨酰丙氨酰二酮哌嗪）報(bào)告了1期陽(yáng)性結(jié)果，該藥可治療肺部的過(guò)度炎癥，Ampio聲稱這種肽提高了呼吸窘迫患者的全因死亡率。在新的1期試驗(yàn)中，呼吸系統(tǒng)癥狀持續(xù)4周或以上的患者將在家中用霧化器自我給藥5天。

英國(guó)的Synairgen采用類似的方法，將COVID－19長(zhǎng)期后遺癥添加到SNG001（吸入性IFN－β）的3期臨床試驗(yàn)中。該藥物的第2階段研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，在第28天時(shí)，SNG001對(duì)病人的改善、恢復(fù)和出院都是有利的。

展望

米哈斯很幸運(yùn)地用ivabradine治療了她的POTS，這不在她的保險(xiǎn)公司承保范圍內(nèi)，每月需要花費(fèi)500美元。她說(shuō)：“對(duì)我來(lái)說(shuō)，這種藥非常有效。服用后，我走路時(shí)的最大心率不超過(guò)每分鐘115次。但是當(dāng)我不服藥的時(shí)候，我會(huì)變得很興奮，然后感覺(jué)很糟糕�！懊坠�斯表示她現(xiàn)在越來(lái)越好了，她能更好地與人交談，比以前更專注。但她仍然患有多種疾病，包括胸痛、關(guān)節(jié)痛、手腳腫脹。

免疫學(xué)家們正在尋找有什么治療手段或藥物能讓病人感覺(jué)更好。展望臨床試驗(yàn)，目前有很多正在進(jìn)行，但沒(méi)有確鑿的證據(jù)表明哪些可能有效，哪些可能無(wú)效。這是一種非常新的疾病，人們正在學(xué)習(xí)如何以一種綜合的方式評(píng)估患者，分析癥狀并努力解決它們，但還有很多事情我們還不知道。

參考文獻(xiàn)：

1．COVID－19 long haulers． Nat Biotechnol． 2021Jul 13 ： 1–6．