2021年7月10日，吉因加基因研究院聯(lián)合蘇州生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園（BioBAY）共同舉辦第五屆腫瘤基因大數(shù)據(jù)年會(huì)。本次會(huì)議云集中國(guó)工程院程書(shū)鈞院士、中國(guó)科學(xué)院楊煥明院士等近300位多位全球頂尖學(xué)者，以“多組學(xué)·新G遇”為主題，探討多組學(xué)技術(shù)帶來(lái)的新格局，以及基因大數(shù)據(jù)衍生的無(wú)限新機(jī)遇。

在10日下午的新應(yīng)用論壇上，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院防癌科副主任張凱教授以《中國(guó)人群遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估大數(shù)據(jù)助力癌癥精準(zhǔn)預(yù)防》為題，分享了胚系突變?cè)谀[瘤遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的重要性、未來(lái)發(fā)展方向，以及中國(guó)人群胚系突變研究進(jìn)展，動(dòng)脈網(wǎng)對(duì)其精彩觀點(diǎn)進(jìn)行了整編。

張凱教授在從事腫瘤臨床工作20余年，是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院防癌科副主任，近年來(lái)主要致力于癌癥早診早治及腫瘤遺傳咨詢工作。主編國(guó)內(nèi)第一部《防癌體檢規(guī)范專家共識(shí)》，參與編撰《預(yù)防腫瘤學(xué)》《腫瘤遺傳咨詢》等重要著作。

腫瘤究竟是不是遺傳病，這個(gè)問(wèn)題至今沒(méi)有答案。但是已經(jīng)有大量研究證明，先天攜帶特定基因突變（胚系突變），罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加。腫瘤遺傳風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因大多為抑癌基因，其功能與DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞生長(zhǎng)周期等生命活動(dòng)相關(guān)。抑癌基因發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致功能喪失或減弱，從而使攜帶這類突變的人群罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)大大高于普通人群。以BRCA1基因突變?yōu)槔�，攜帶BRCA1基因突變的人群多種患癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其中女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)值為40％－80％，患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)為11％－40％。

以前，科學(xué)家們認(rèn)為家族遺傳性腫瘤發(fā)生率占癌癥發(fā)生的5％左右。但近期有研究發(fā)現(xiàn)，胚系突變的發(fā)生比例比我們之前認(rèn)為的高很多，因此，在對(duì)腫瘤遺傳風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行健康評(píng)估時(shí)，應(yīng)該更多考慮胚系突變的因素，單純采用傳統(tǒng)的基于家族史和個(gè)人史判斷腫瘤遺傳風(fēng)險(xiǎn)的方式會(huì)存在篩查漏診率高、不完全外顯且隨訪時(shí)間長(zhǎng)等多個(gè)缺陷。

目前，全球已經(jīng)基于基因組學(xué)開(kāi)展了多項(xiàng)腫瘤遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究項(xiàng)目，證明了胚系突變?cè)谶z傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值。

紀(jì)念斯�。瓌P瑟琳癌癥中心采用雙樣本測(cè)序（體細(xì)胞＋胚系）分析了1040名患者76個(gè)癌癥易感基因，發(fā)現(xiàn)了182例有臨床意義的突變。如果采用傳統(tǒng)方法學(xué)，單純根據(jù)家族史和表現(xiàn)特征進(jìn)行推斷，則會(huì)漏掉101例無(wú)家族史和表型特征的患者，造成漏檢。

單癌種方面，杜蘭醫(yī)學(xué)院杜蘭癌癥中心入組了3607名前列癌患者，其中前列腺癌胚系突變攜帶率為17．2％，BRCA1／2基因突變?cè)谖鞣饺朔N中占比更高，攜帶率為30．7％。一項(xiàng)國(guó)際多中心研究入組了289名胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)胚系變異攜帶率為10％左右，攜帶胚系變異患者中的雙打擊事件為44．4％。Dana－Farber癌癥研究所入組了306 例炎性乳腺癌，發(fā)現(xiàn)胚系致病突變攜帶率為14．4％。

上述多項(xiàng)研究顯示，在多種常見(jiàn)惡性癌癥中，胚系變異攜帶率都在10％－20％，遠(yuǎn)高于之前認(rèn)為的5％。尤其是對(duì)于目前缺乏有效早篩手段的胰腺癌來(lái)說(shuō)，胚系突變檢測(cè)對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌意義重大。

基于中國(guó)人群胚系突變分析，指導(dǎo)個(gè)性化腫瘤篩查

為研究中國(guó)人群胚系突變攜帶率，以更好地對(duì)中國(guó)人群癌癥健康管理提供指導(dǎo)，張凱教授團(tuán)隊(duì)依托吉因加數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)近3萬(wàn)例大Panel樣本檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行了匯報(bào)。研究分析了94個(gè)與腫瘤相關(guān)的基因，共發(fā)現(xiàn)2354名患者的2473個(gè)致病或疑似致病突變。通過(guò)對(duì)常見(jiàn)癌癥的胚系變異進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)胚系突變廣泛分布于各個(gè)癌種中，其中以乳腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌為主。

胚系突變也存在于胰腺癌中。胰腺癌死亡率極高、預(yù)后極差、早期發(fā)現(xiàn)非常困難，且難以界定高危人群，把胚系突變檢測(cè)作為評(píng)估胰腺癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)人群的參考標(biāo)準(zhǔn)，可實(shí)現(xiàn)早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療。張凱教授認(rèn)為，胚系突變很可能成為胰腺癌早期預(yù)防、篩查的突破口。

通過(guò)對(duì)BRCA、ATM、MUTYH等中國(guó)人群常見(jiàn)胚系突變進(jìn)行分析，張凱教授發(fā)現(xiàn)，攜帶MSH6和PMS2突變的結(jié)直腸癌患者的發(fā)病年齡比其余患者更晚，攜帶BRCA1突變的患者乳腺癌發(fā)病年齡明顯早于其他患者。

國(guó)外指南已經(jīng)意識(shí)到不同突變對(duì)發(fā)病年齡的影響，針對(duì)不同突變?nèi)巳褐改辖o出了不同的推薦篩查年齡。國(guó)內(nèi)也對(duì)指南進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)整，例如，指南推薦的林奇綜合征管理方案指出，對(duì)于MLH1或MSH2突變攜帶者，推薦20－25歲開(kāi)始結(jié)直腸癌篩查，若家族中結(jié)直腸癌初發(fā)年齡小于30歲，則篩查初始年齡較其提前2－5年；MSH6或PMS2突變攜帶者25－30歲開(kāi)始結(jié)直腸癌篩查，若家族中結(jié)直腸癌初發(fā)年齡小于30歲則篩查初始年齡較其提前2－5年。

此外，這項(xiàng)研究也表明了胚系突變沒(méi)有明確的熱點(diǎn)，需要全面檢測(cè)，以及發(fā)現(xiàn)了常見(jiàn)的體細(xì)胞熱點(diǎn)也存在胚系變異，對(duì)癌癥臨床治療提供了新的思路和方向。

依托中國(guó)人群胚系突變研究項(xiàng)目，張凱教授指導(dǎo)開(kāi)發(fā)了一款遺傳風(fēng)險(xiǎn)小程序。該小程序聚焦四大遺傳綜合征，分別是乳腺癌卵巢癌綜合征、LI－FRAUMENI綜合征、林奇綜合征、胃腸道多發(fā)息肉病。這四大綜合征集合了中國(guó)人群最常見(jiàn)的胚系突變，能夠在線一鍵評(píng)估腫瘤遺傳風(fēng)險(xiǎn)，自動(dòng)生成家系圖，幫助臨床進(jìn)行遺傳咨詢，判斷哪些人應(yīng)該進(jìn)行腫瘤遺傳風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)，大幅提升效率。

作者：焦艷麗