免疫療法正在徹底改變癌癥的治療，它提高了多種癌癥的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎細(xì)胞癌和霍奇金淋巴瘤。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）通過(guò)阻斷包括PD－1、PD－L1和CTLA－4等抑制性受體和配體，激活T細(xì)胞在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。

但它們也可以通過(guò)改變體內(nèi)的免疫環(huán)境引起免疫相關(guān)不良事件（IRAE），如檢查點(diǎn)抑制劑肺炎、免疫相關(guān)甲狀腺炎、肝炎、心肌炎、腸炎等。在使用抗PD－1／PD－L1抑制劑治療的患者中，IRAE的發(fā)生率為26．82％。由于擔(dān)心潛在的副作用和影響療效，器官移植、結(jié)核病、HIV、以及既往存在自身免疫性疾病和精神疾病的患者被排除在前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)之外。此外，兒科和產(chǎn)科領(lǐng)域也需要更多的關(guān)注。

面對(duì)不符合臨床試驗(yàn)條件的患者，許多腫瘤醫(yī)生無(wú)法提供精確的治療計(jì)劃。幸運(yùn)的是，一些研究評(píng)估了接受免疫治療的特殊人群中免疫治療的安全性和有效性，包括器官移植患者、孕婦、兒童患者、肺結(jié)核（PTB）患者、HIV患者以及患有自身免疫性疾病和精神疾病的患者。雖然這些疾病的發(fā)病機(jī)制都與免疫系統(tǒng)有關(guān)，但在臨床實(shí)踐中，如治療、IRAE風(fēng)險(xiǎn)、臨床結(jié)果等方面存在很大差異。了解免疫治療在這些特殊人群中的作用有助于幫助腫瘤醫(yī)生開(kāi)展臨床工作。

移植患者

實(shí)體器官移植（SOT）或造血干細(xì)胞移植在癌癥患者中并不罕見(jiàn)，癌癥是所有SOT受體的第二大死亡原因，表明該人群中存在大量癌癥負(fù)擔(dān)。臨床研究表明PD－1或PD－L1表達(dá)與同種異體移植耐受相關(guān)，因此，ICI是否會(huì)破壞免疫耐受并導(dǎo)致嚴(yán)重的移植后并發(fā)癥仍然是一個(gè)問(wèn)題。

目前已有的研究發(fā)現(xiàn)，ICIs治療的患者表現(xiàn)出不同的臨床反應(yīng)。根據(jù)Abdel Wahab等人的研究，39例接受過(guò)實(shí)體器官移植的癌癥患者中，有16例患者（41％）在ICI治療后出現(xiàn)同種異體移植排斥反應(yīng)，總共有8名患者（21％）發(fā)生IRAE，這些不良反應(yīng)均發(fā)生在未發(fā)生同種異體移植排斥反應(yīng)的患者中。無(wú)排斥反應(yīng)的患者中位OS為12個(gè)月，有排斥反應(yīng)的患者中位OS為5個(gè)月（P＝0．03）。De Bruyn等人也報(bào)告了類似的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)在接受ICI治療的48名接受過(guò)器官移植的晚期癌癥患者中，接受肝移植（37％）和腎移植（45％）的患者出現(xiàn)排斥反應(yīng)。這些結(jié)果表明，患者在移植后發(fā)生同種異體排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。

一些人可以耐受ICI治療，而另一些人遇到嚴(yán)重的移植后并發(fā)癥。PD－1／PD－L1軸可能在同種異體移植排斥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。已經(jīng)證明，供體組織的PD－L1可以與受體同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞上表達(dá)的PD－1受體相互作用，從而下調(diào)受體的同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)并限制排斥反應(yīng)。PD－1／PD－L1抑制劑可破壞免疫微環(huán)境的平衡，導(dǎo)致ICIs治療的SOT患者發(fā)生同種異體移植排斥反應(yīng)。

孕期患者

在懷孕期間癌癥的發(fā)病率約為24．5／100000。如果癌癥發(fā)生在懷孕期間，母親和胎兒都有更大的死亡風(fēng)險(xiǎn)，重要的是要權(quán)衡母體和胎兒的優(yōu)勢(shì)，以延長(zhǎng)生存期和減少致畸率。

最近的研究報(bào)告稱，大多數(shù)孕婦在被診斷時(shí)已經(jīng)處于晚期。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者，靶向治療可能是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，而免疫治療是驅(qū)動(dòng)基因陰性孕婦可能的治療選擇。涉及復(fù)雜機(jī)制的母嬰免疫耐受可能與癌癥免疫檢查點(diǎn)阻斷具有相同的途徑。已經(jīng)證實(shí)，阻斷PD－L1可降低異基因胎兒存活率，因此，一些人擔(dān)心免疫治療是否會(huì)通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)而破壞母體對(duì)胎兒的耐受性。目前，有2個(gè)案例顯示了在孕婦中應(yīng)用免疫療法的可能性。第一例是在懷孕7周時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的病例，她接受了nivolumab加ipilimumab并成功分娩了一名健康嬰兒。Menzer等人還報(bào)告了在懷孕18周時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的類似病例。患者接受了nivolumab加ipilimumab治療，但患者病情緩慢惡化，并在分娩前一天死于潛在疾病。幸運(yùn)的是，早產(chǎn)女?huà)氤錾鷷r(shí)沒(méi)有畸形或?qū)m內(nèi)發(fā)育遲緩。

這些報(bào)告表明，某些患者可以從ICIs的使用中獲益。由于道德挑戰(zhàn)、不同的文化和法律，臨床試驗(yàn)很難進(jìn)行。對(duì)于醫(yī)生來(lái)說(shuō)，平衡利益和風(fēng)險(xiǎn)，在多學(xué)科環(huán)境中做出決策是非常重要的。

兒童患者

在發(fā)展中國(guó)家，癌癥是導(dǎo)致兒童和青少年死亡的主要疾病之一。兒科癌癥治療與成人癌癥治療明顯不同，兒童最常見(jiàn)的癌癥類型包括急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）（26％）、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤（21％）、神經(jīng)母細(xì)胞瘤（7％）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）（6％），而青少年期最常見(jiàn)的癌癥是霍奇金淋巴瘤（HL）（15％）、甲狀腺癌（11％），腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（10％）以及睪丸生殖細(xì)胞腫瘤（8％）。兒童癌癥的傳統(tǒng)治療包括手術(shù)、化療和放療。與成人癌癥相比，免疫療法在兒童癌癥的一線治療中沒(méi)有明顯的作用。然而，對(duì)于許多難治性和復(fù)發(fā)性腫瘤患者，免疫治療已成為一種可行的治療選擇。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如抗PD－1或抗CTLA－4抗體，其安全性與成人相似，但藥物對(duì)兒童實(shí)體癌的反應(yīng)率遠(yuǎn)低于成人。有報(bào)道，在155名患有PD－L1陽(yáng)性實(shí)體瘤或淋巴瘤（包括PD－L1陰性晚期黑色素瘤）的兒童患者中，所有兒童均接受pembrolizumab治療。在治療結(jié)束時(shí)，15例HL患者中有9例取得了客觀療效（60．0％），136例其他淋巴瘤或?qū)嶓w瘤患者中有8例取得了客觀療效（5．9％），不良反應(yīng)被證明是可以耐受的。對(duì)接受CTLA－4阻斷治療的患有黑色素瘤和其他實(shí)體瘤的兒童患者進(jìn)行的I期研究（NCT01445379）結(jié)果顯示，他們對(duì)抗CTLA－4治療具有良好的耐受性，但沒(méi)有客觀的反應(yīng)。然而，有2例個(gè)案顯示治療的兒童復(fù)發(fā)性和難治性腫瘤顯示出明顯的療效和安全性。

已經(jīng)證實(shí)，兒童實(shí)體瘤中PD－1、PD－L1和PD－L2的水平較低。兒童癌癥患者對(duì)PD－1／PD－L1抑制劑的不良反應(yīng)可能與PD－1／PD－L1的低表達(dá)有關(guān)。與可能導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙、骨骼畸形和身材矮小的化療和放療相比，免疫治療具有較少的長(zhǎng)期毒性，更有利于兒童健康成長(zhǎng)。兒童癌癥的免疫治療仍處于探索階段。通過(guò)確定最佳靶點(diǎn)和準(zhǔn)確的生物標(biāo)記物，相信免疫治療將徹底改變兒童癌癥的治療方法，并提高兒童癌癥患者的生存率和生活質(zhì)量。

肺結(jié)核患者

據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)，2018年全球有1000多萬(wàn)人患有結(jié)核病（TB）。在過(guò)去20年中，肺癌患者中活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)病率為1．9％。與其他癌癥相比，食管癌、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌患者，胰腺癌、白血病、頭頸癌和淋巴瘤更容易發(fā)展成結(jié)核病。

在過(guò)去幾年中，一些病例報(bào)告使用nivolumab或其他PD－1／PD－L1抑制劑治療的癌癥患者出現(xiàn)急性結(jié)核。同時(shí)，一例晚期肺腺癌患者在nivolumab治療后出現(xiàn)結(jié)核性心包炎。目前，還沒(méi)有大型臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛱峁┟庖咧委熀蠼Y(jié)核病再激活發(fā)生率的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。

關(guān)于TB激活機(jī)制提出了兩個(gè)假設(shè)。首先，阻斷PD－1／PD－L1通路可能導(dǎo)致T細(xì)胞增殖，進(jìn)而產(chǎn)生抗結(jié)核分枝桿菌（Mtb）的IFN－γ，從而恢復(fù)了抗結(jié)核特異性免疫反應(yīng)。其次，肺結(jié)核的激活導(dǎo)致彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。這些假設(shè)仍然有待確定，總之，重視患者中潛在的結(jié)核分枝桿菌感染和臨床篩查潛伏性結(jié)核是非常重要的。

自身免疫病患者

約11．3％的晚期癌癥患者有自身免疫性疾病病史，已有的研究表明PD－1／PD－L1和CTLA－4與自身免疫性疾病的發(fā)生有關(guān)。因此，在患有自身免疫性疾�。≒AD）的癌癥患者中使用ICIs會(huì)引起擔(dān)憂，因?yàn)檫M(jìn)一步的免疫刺激可能導(dǎo)致PAD患者出現(xiàn)新的自身免疫表現(xiàn)或潛在癥狀。

一項(xiàng)在30名接受ICIs治療的PAD癌癥患者中的研究顯示，33％（10／30）的患者經(jīng)歷了3－5級(jí)IRAE，10％（3／30）的畫(huà)著同時(shí)經(jīng)歷了自身免疫性疾病發(fā)作和IRAE。在30名患者中，包括1例完全響應(yīng)（CR）和5例部分反應(yīng)（PR）。中位PFS為3個(gè)月，中位OS為12．5個(gè)月。另外一項(xiàng)在52名接受ICIs治療的PAD癌癥患者中，38％（20／52）的患者出現(xiàn)自身免疫性發(fā)作（2名患者停止治療），29％（15／52）的患者出現(xiàn)常規(guī)IRAE（10％為3級(jí)）。在33％（17／52）的患者中觀察到響應(yīng)，中位PFS為6．2個(gè)月。

這些研究表明，患有PAD的癌癥患者可以耐受ICIs。對(duì)于PADs穩(wěn)定的癌癥患者，在ICIs啟動(dòng)期間減少免疫抑制治療不會(huì)降低癌癥治療的療效。嚴(yán)重自身免疫性疾病患者使用ICIs的安全性尚不清楚，高劑量類固醇可能會(huì)降低ICIs的療效，因此，在面對(duì)這些患者時(shí)，PAD專家和腫瘤醫(yī)生之間的合作非常重要。

艾滋病患者

與健康人群相比，感染艾滋病毒的人患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)高出69％。然而，感染艾滋病毒的癌癥患者總是被排除在臨床試驗(yàn)之外。在過(guò)去的幾年里，已經(jīng)有一些臨床試驗(yàn)評(píng)估了免疫治療在感染HIV的癌癥患者中的安全性和有效性。

在一項(xiàng)30例包括卡波西肉瘤（KS）、NHL和其它類型腫瘤的HIV患者的研究（NCT02595866）中，所有患者均接受pembrolizumab治療。主要目的是評(píng)估pembrolizumab在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的癌癥患者中的安全性。結(jié)果顯示，22例（73％）患者出現(xiàn)1－2級(jí)IRAE，6例（20％）患者出現(xiàn)3級(jí)IRAE。所有參與者的艾滋病毒均得到控制。關(guān)于患者的腫瘤響應(yīng)，有1例CR，2例PR，17例SD，8名患者出現(xiàn)進(jìn)展性疾�。≒D），2名患者無(wú)法評(píng)估。

在另一項(xiàng)7名感染艾滋病毒的肺癌患者的研究中，接受了nivolumab（n＝2）和pembrolizumab（n＝5）治療。所有患者在免疫治療期間均接受了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療�；颊叩哪[瘤響應(yīng)包括PR（n＝3）、SD（n＝2）和PD（n＝2），只有4名患者出現(xiàn)1－2級(jí)IRAE。這些結(jié)果表明HIV感染患者的免疫治療與普通人群一樣有效，具有良好的安全性，與普通癌癥患者相似。總之，除非有特殊情況，接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染癌癥患者可以與使用免疫治療的普通癌癥患者一樣進(jìn)行類似的治療。

精神疾病患者

根據(jù)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》，阿爾茨海默�。ˋD）、抑郁癥、雙相情感障礙和焦慮癥都屬于精神疾病。最近的幾項(xiàng)研究已經(jīng)證明了免疫系統(tǒng)與精神疾病之間的聯(lián)系。CNS特異性T細(xì)胞可通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞激活促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生、空間學(xué)習(xí)和記憶能力。動(dòng)物研究顯示，通過(guò)阻斷PD1／PD－L1軸，成功緩解了5XFAD AD小鼠模型的認(rèn)知缺陷，并減少了大腦的病理變化。這一結(jié)果表明ICIs可能在AD患者中有良好的臨床應(yīng)用。

當(dāng)面臨健康威脅時(shí)，癌癥患者容易出現(xiàn)抑郁和焦慮等情緒困擾。據(jù)報(bào)道，癌癥患者的抑郁癥發(fā)病率在1％到50％之間變化，這取決于癌癥類型、分期、治療和不同的抑郁癥分級(jí)量表。抑郁和焦慮都是免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，這已經(jīng)從趨化因子、細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞數(shù)量的角度進(jìn)行了廣泛的研究。

此外，精神疾病和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系尚不清楚，目前沒(méi)有任何臨床試驗(yàn)或案例評(píng)估免疫療法對(duì)精神疾病患者的療效和安全性，這需要在未來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

小結(jié)

隨著ICI治療在特殊人群中的迅速擴(kuò)大，明確了解ICI治療在這些人群中的安全性和有效性非常重要。由于臨床試驗(yàn)這類人群往往被隔離在篩選條件之外，因此，我們能夠獲得數(shù)據(jù)有限。

在這些有限的報(bào)告中，接受免疫治療的SOT患者存在同種異體移植排斥的風(fēng)險(xiǎn)。沒(méi)有證據(jù)表明免疫治療與胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因此，建議在妊娠期癌癥患者使用CTLA－4和／或PD－1抑制劑，前提是對(duì)母親的益處非常大，超過(guò)了對(duì)胎兒的實(shí)質(zhì)性理論風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)使用ICIs治療時(shí)，Mtb患者表現(xiàn)出發(fā)生急性PTB的潛在風(fēng)險(xiǎn)，在免疫治療之前，結(jié)核病篩查很重要。已有的自身免疫性疾病不是ICI治療的絕對(duì)禁忌癥，但危及生命的自身免疫病患者或重癥肌無(wú)力患者可能不是ICI治療的良好選擇。接受ART治療的HIV感染癌癥患者，免疫治療的療效和安全性與一般癌癥患者相似，因此可以認(rèn)為HIV不是ICI治療的禁忌癥�；加蠥D等精神疾病的癌癥患者可能是免疫治療的潛在受益者。

最后，臨床醫(yī)生可以參考這些結(jié)果，通過(guò)平衡潛在益處和毒性風(fēng)險(xiǎn)，為患者提供合適的方案。同時(shí)，還需要進(jìn)行多學(xué)科協(xié)商，以便就治療作出決定。

參考文獻(xiàn)：

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