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小藥談腫瘤免疫:B細(xì)胞

前言

在過去的十年中,T細(xì)胞對(duì)腫瘤免疫監(jiān)視的作用得到了廣泛研究,而對(duì)B細(xì)胞的研究相對(duì)較少。

一些研究表明,B細(xì)胞的存在和功能可以被視為癌癥的一個(gè)重要預(yù)后因素。此外,漿細(xì)胞浸潤于腫瘤部位,即使數(shù)量很少的細(xì)胞也能產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和抗體。這些抗體可通過驅(qū)動(dòng)抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)和吞噬作用、補(bǔ)體激活以及增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞而促進(jìn)抗腫瘤免疫。
此外,B細(xì)胞本身可以向CD4+和CD8+T細(xì)胞呈遞抗原,從而在腫瘤微環(huán)境中形成抗原特異性免疫反應(yīng)。B細(xì)胞也有助于腫瘤相關(guān)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)(TLS)的形成,TLS支持腫瘤特異性B細(xì)胞的進(jìn)一步成熟和亞型轉(zhuǎn)換,以及腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)展。同時(shí),腫瘤浸潤性B細(xì)胞可能同時(shí)發(fā)揮促腫瘤和抗腫瘤作用,這取決于腫瘤微環(huán)境的組成、存在的B細(xì)胞表型及其產(chǎn)生的抗體。B細(xì)胞的功能

腫瘤浸潤性B細(xì)胞

B細(xì)胞可集中在腫瘤邊緣或形成各種復(fù)雜的腫瘤相關(guān)免疫聚集體,從無組織的小簇到有結(jié)構(gòu)的TLS。這種結(jié)構(gòu)的細(xì)胞組成可能因腫瘤的分期和起源以及其他因素而有很大差異,對(duì)各種轉(zhuǎn)移性和原發(fā)性腫瘤具有預(yù)后價(jià)值。特別是,在TLS和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞群中,T細(xì)胞和B細(xì)胞之間的抗原特異性相互作用似乎至關(guān)重要,而T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤作用通常取決于與B細(xì)胞的合作

腫瘤特異性抗體

腫瘤內(nèi)抗體首次發(fā)現(xiàn)于70年代,1996年,報(bào)告了原發(fā)性乳腺癌及其轉(zhuǎn)移的病灶中存在IgA1的情況。

多種證據(jù)表明,B細(xì)胞在腫瘤相關(guān)的TLS組織結(jié)構(gòu)中經(jīng)歷克隆增殖、高親和力抗體的選擇和同型轉(zhuǎn)換,最終轉(zhuǎn)化為效應(yīng)/記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞。這些漿細(xì)胞可能存在于局部并產(chǎn)生高滴度的腫瘤特異性抗體,如乳腺癌、黑色素瘤和高度漿液性卵巢癌。這些抗體可以介導(dǎo)ADCC和CDC的腫瘤細(xì)胞殺傷作用,或促進(jìn)抗體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞。

B細(xì)胞和抗體的促癌作用

在小鼠模型中的一些研究已經(jīng)描述了B細(xì)胞的促瘤作用。特別是,同基因胸腺瘤、結(jié)腸癌和黑色素瘤在B細(xì)胞缺陷小鼠中的生長明顯慢于野生型小鼠或接受過繼轉(zhuǎn)移B細(xì)胞的B細(xì)胞缺陷小鼠。

包括人類癌癥,高水平的B細(xì)胞和/或漿細(xì)胞浸潤到腫瘤中與膀胱癌的侵襲性增加有關(guān),浸潤性乳腺癌患者漿細(xì)胞和CD138+B細(xì)胞浸潤率高也與較短的無復(fù)發(fā)生存率相關(guān)。B細(xì)胞的促腫瘤作用通常與免疫抑制B細(xì)胞亞群(Breg)的存在有關(guān)。

局部或全身產(chǎn)生的腫瘤特異性抗體也可能驅(qū)動(dòng)致瘤效應(yīng)。特別是,已經(jīng)觀察到由腫瘤特異性抗體形成的持久性免疫復(fù)合物可能與不利的臨床結(jié)果有關(guān),這可能是由于調(diào)節(jié)攜帶Fc受體的髓系細(xì)胞的活性所致。

總之,有足夠的證據(jù)表明,在某些情況下,腫瘤浸潤的B細(xì)胞、漿細(xì)胞和局部產(chǎn)生的抗體可能產(chǎn)生顯著的免疫抑制作用,從而保護(hù)腫瘤免受免疫介導(dǎo)的消除。

腫瘤中的抗體亞型

抗體是否具有促腫瘤或抗腫瘤作用的一個(gè)重要決定因素是抗體的亞型存在。

人IgG1抗體: 從抗腫瘤細(xì)胞毒性反應(yīng)的角度來看,人IgG1抗體是最重要的,因?yàn)檫@些抗體可以與Fcγ受體(FcγR)結(jié)合,觸發(fā)ADCC和抗體介導(dǎo)的吞噬作用,并介導(dǎo)補(bǔ)體細(xì)胞毒性。此外,在樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上表達(dá)的FcγR可捕獲IgG結(jié)合的腫瘤抗原,并將這些抗原衍生肽提供給T細(xì)胞。

IgA、IgD和IgE抗體: 值得注意的是,在對(duì)TCGA-RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行的黑色素瘤研究中,高比例的IgA、IgD或IgE與預(yù)后不良相關(guān)。高比例的IgA亞型也與KRAS突變亞型肺腺癌的陰性預(yù)后相關(guān)。

一般來說,IgA亞型通常是免疫抑制型B細(xì)胞的特征,在這個(gè)調(diào)節(jié)回路中,B細(xì)胞促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的增殖,而Treg細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β,它介導(dǎo)亞型類別轉(zhuǎn)變?yōu)镮gA。

IgG4抗體:IgG4抗體缺乏抗腫瘤效應(yīng)器功能,可阻斷腫瘤特異性IgG1反應(yīng)。血清中所有IgG中高比例的IgG4與的不良預(yù)后相關(guān),并且腫瘤特異性IgG4抗體已被證明由位于黑色素瘤病灶內(nèi)的漿細(xì)胞原位產(chǎn)生。

在某些癌癥類型,IgG4也有積極作用,解釋尚不清楚,它可能與IgG4不能形成免疫復(fù)合物有關(guān),后者可以刺激慢性炎癥和組織重塑過程,并最終誘導(dǎo)免疫抑制性髓系細(xì)胞表型。

IgG3抗體:盡管IgG1和IgG3都能觸發(fā)ADCC、吞噬、補(bǔ)體激活和抗原交叉呈遞,但與IgG1相反,IgG3與黑色素瘤患者的存活率呈中性或負(fù)相關(guān)。一種可能的解釋是,盡管IgG3抗體可以與激活的Fc受體相互作用,但有證據(jù)表明,這種作用是早期和短暫的,并且IgG3抗體通常具有較低數(shù)量的累積超突變和較低的親和力。

B細(xì)胞耗竭療法

鑒于B細(xì)胞的促瘤作用,使用B細(xì)胞耗竭的抗CD20抗體,如利妥昔單抗或奧伐單抗作為實(shí)體瘤治療已有研究。然而,臨床資料顯示,在IL-2治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和黑色素瘤后,利妥昔單抗新輔助治療沒有效果。

其他幾項(xiàng)臨床試驗(yàn) (NCT01032122和NCT02142335)在沒有報(bào)告結(jié)果的情況下被終止或完成。另一項(xiàng)關(guān)于利妥昔單抗治療實(shí)體瘤的試驗(yàn)正在進(jìn)行中,目的是清除前列腺癌中浸潤腫瘤的B細(xì)胞(NCT01804712)。

小分子藥物如Ibrutinib是抑制B細(xì)胞的另一種選擇。Ibrutinib以BTK為靶點(diǎn),BTK是B細(xì)胞受體和其他受體(FcγRs、Toll樣受體、G蛋白偶聯(lián)受體)以及B細(xì)胞存活、遷移和分化為漿細(xì)胞的關(guān)鍵介質(zhì)。Ibrutinib已作為單一療法或與其他療法聯(lián)合用于治療各種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中,但B細(xì)胞在其中的作用尚不清楚。

總之,已有的研究表明,全B細(xì)胞耗竭可能是一種抗腫瘤的干預(yù)措施,但其適用范圍可能僅限于B細(xì)胞起明顯負(fù)性作用的非常特殊的人群。

腫瘤免疫治療中的B細(xì)胞

考慮到ADCC是抗原特異性抗腫瘤B細(xì)胞反應(yīng)的直接機(jī)制之一,刺激NK細(xì)胞的藥物,例如NKG2A的單克隆抗體monalizumab,有助于對(duì)高IgG1漿細(xì)胞患者產(chǎn)生更明顯的反應(yīng)。

由于B和T細(xì)胞以及B和NK細(xì)胞的協(xié)同作用,B細(xì)胞可能促進(jìn)PD-1阻斷療法。在非小細(xì)胞肺癌的新輔助抗PD-1治療中,免疫介導(dǎo)的腫瘤清除與TLS的局部形成和漿細(xì)胞的存在有關(guān)。

抗CTLA-4治療可顯著增加轉(zhuǎn)移癌患者的循環(huán)漿細(xì)胞數(shù)量。這一效應(yīng)表明,CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗體親和力成熟和漿細(xì)胞生成的刺激可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)B細(xì)胞在局部、引流淋巴結(jié)以及TLS中產(chǎn)生腫瘤特異性抗體。疫苗接種試驗(yàn)也證明了TLS形成的誘導(dǎo)作用。

小結(jié)

綜上所述,B細(xì)胞不僅僅是腫瘤微環(huán)境中的旁觀者,而是能夠從根本上協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)的積極參與者。B細(xì)胞在一定條件下可以抵御腫瘤,主要是通過產(chǎn)生腫瘤特異性抗體和呈遞腫瘤抗原,但某些B細(xì)胞亞群和特異性抗體也可以抑制抗腫瘤免疫,促進(jìn)腫瘤生長。

B細(xì)胞在腫瘤環(huán)境中的模糊作用決定了免疫治療方法的不同方向,要么激活陽性B細(xì)胞要么抑制陰性B細(xì)胞類型。因此,有關(guān)B細(xì)胞靶向治療的應(yīng)用或與其他療法的結(jié)合,應(yīng)該基于對(duì)B細(xì)胞譜的深入了解——每個(gè)癌癥亞型甚至每個(gè)患者。

分析、合理解釋和使用來自腫瘤相關(guān)B細(xì)胞的免疫球蛋白譜數(shù)據(jù)的能力正在成為這個(gè)故事的一個(gè)重要部分。

參考文獻(xiàn):

1. B cells, plasma cells and antibody repertoires in the tumour microenvironment. Nat Rev Immunol. 2020.

聲明: 本文由入駐維科號(hào)的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請(qǐng)聯(lián)系舉報(bào)。

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