前言

在細胞免疫反應(yīng)中，T細胞的增殖和活化不僅需要T細胞受體TCR識別APC或腫瘤細胞表面MHC提呈的第一信號，還需要共刺激分子提供的第二信號。B7－CD28超家族是目前發(fā)現(xiàn)的共刺激分子家族之一，屬于免疫球蛋白超家族。

B7－H3，盡管最初人們發(fā)現(xiàn)它能刺激T細胞反應(yīng)和IFN－γ的產(chǎn)生，但大多數(shù)文獻認(rèn)為它與T細胞的抑制有關(guān)。由于其在腫瘤免疫逃避中的作用，B7－H3已成為新的免疫治療靶點。更有趣的是，研究表明B7－H3在腫瘤進展中除了免疫逃避外，在其它方面，包括侵襲和遷移、血管生成以及通過表觀遺傳修飾物進行基因調(diào)控上還起著重要作用。

目前，B7－H3靶向免疫治療策略已經(jīng)在多種癌癥類型中進行了測試。B7－H3靶向策略的廣泛適用性還表現(xiàn)在所測試的多種效應(yīng)器機制：阻斷抗體、放射性同位素結(jié)合、ADC、雙特異性、三特異性和Fc增強的B7－H3單抗，以及B7－H3特異性CAR－T細胞。

B7－H3的結(jié)構(gòu)與功能

B7－H3（又稱CD276）是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族，其確切的生物學(xué)功能尚不清楚，然而，它似乎同時作為共刺激分子和／或共抑制分子，取決于所涉及的免疫細胞和微環(huán)境條件。

在人類中，它由染色體15q24編碼，由一個胞外區(qū)、一個跨膜區(qū)和一個短的胞內(nèi)區(qū)組成，沒有已知的信號基序。B7－H3存在兩種亞型：2IgB7－H3由一對免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）樣和免疫球蛋白恒定區(qū)（IgC）樣胞外結(jié)構(gòu)域組成，4IgB7－H3包含兩對相同的IgV樣和IgC樣胞外結(jié)構(gòu)域，后者是人類細胞的主要亞型。

B7－H3的確切功能和受體尚未闡明。在非惡性組織中，B7－H3通過調(diào)節(jié)T細胞功能在適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用。盡管早期的研究支持B7－H3作為激活T細胞所必需的共刺激分子的觀點，但最近的研究表明，B7－H3在適應(yīng)性免疫中具有主要的抑制作用，抑制T細胞激活、增殖和效應(yīng)細胞因子的釋放，主要是IFN－γ和IL－2。

B7－H3在TME中的作用似乎更為復(fù)雜。

在小鼠中，B7－H3似乎具有由CD8＋T細胞和NK細胞活化介導(dǎo)的抗腫瘤功能，可能通過與CD8＋T細胞上的Trem樣轉(zhuǎn)錄物2（TLT－2）受體結(jié)合。令人驚訝的是，在人類中，只有三項研究顯示B7－H3高表達與改善預(yù)后之間存在相關(guān)性。相反，有壓倒性的證據(jù)表明B7－H3具有促腫瘤的作用。事實上，大量臨床前和臨床證據(jù)表明B7－H3通過多種機制抑制特腫瘤抗原異性免疫應(yīng)答，包括降低免疫細胞腫瘤浸潤密度、抑制NK細胞介導(dǎo)的腫瘤細胞溶解、增加調(diào)節(jié)性T細胞浸潤、減少效應(yīng)細胞因子的釋放和抑制主要轉(zhuǎn)錄因子的表達；上述機制導(dǎo)致侵襲性癌癥生物學(xué)和轉(zhuǎn)移潛能，最終預(yù)后不良。

最后，B7－H3似乎也通過非免疫功能促進癌癥進展，例如通過增加癌細胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移潛能，通過增強化療耐藥性，以及通過促進促腫瘤癌細胞代謝譜。

B7－H3的表達

B7－H3在正常組織中限制性表達

大量正常組織的免疫組化（IHC）分析顯示， B7－H3僅在少數(shù)組織中低表達，甚至檢測不到。用B7－H3特異性單克隆抗體對美國Biomax公司的組織芯片進行染色，結(jié)果僅對唾液腺腺泡細胞、胃上皮細胞和腎上腺細胞有弱細胞質(zhì)染色。在其它的研究中，也只觀察到胃、膽囊、前列腺、子宮頸和子宮內(nèi)膜的基底側(cè)膜的弱染色。

B7－H3在原發(fā)性惡性腫瘤中廣泛表達

多項研究顯示，B7－H3在腎細胞癌中的表達率為33．0％，在肝細胞癌中為91．8％。值得注意的是，腎細胞癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的B7－H3表達頻率最低（分別為33．0％和36．7％，p＜0．001），而所有其他實體癌類型的B7－H3表達頻率至少為52．3％。在胃腸道腫瘤中，肝細胞癌的B7－H3表達頻率最高（91．8％），胃癌的B7－H3表達頻率最低（58．0％）。在泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中，腎細胞癌的B7－H3表達頻率最低，而卵巢癌的B7－H3表達頻率最高（88．3％）。當(dāng)所有癌癥被包括在內(nèi)時，B7－H3陽性的累積頻率為59．5％（15877／26703）。

除了在癌細胞上高表達外，B7－H3還在腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)成纖維細胞和腫瘤相關(guān)血管（TAV）上高表達，這種表達模式可能允許B7－H3靶向治療甚至消除那些沒有檢測到B7－H3表達的癌細胞。

B7－H3的抗體靶向治療

目前，有超過20項臨床試驗已經(jīng)或正在測試B7－H3靶向單克隆抗體免疫治療策略的安全性和有效性。

B7－H3靶向放射免疫療法

131I標(biāo)記的單克隆抗體8H9（omburtamab，Y－mAbs）已用于轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細胞瘤（NCT00089245）患者和促結(jié)締組織增生性小圓細胞瘤（NCT01099644）患者的腹腔注射，并且耐受性良好。同樣，在彌漫性腦橋膠質(zhì)瘤（NCT01502917）中測試了124I標(biāo)記的單克隆抗體8H9，同樣耐受性良好。

特異性單抗與化療藥物結(jié)合

例如，MGC018（人源化B7－H3抗體偶聯(lián)藥物，具有可切割的連接子與多卡霉素有效載荷，MacroGenics）目前正在I／II期試驗中（NCT03729596）。此外，DS7300a（Daiichi Sankyo）是另外一種ADC，由B7－H3特異性單抗與四拓撲異構(gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)而成，目前正在進行I／II期試驗（NCT04145622）。

Fc增強的單克隆抗體

在該治療類別中，enoblituzumab（MGA271，MacroGenics）是一種完全人源化的單抗，含有一個Fc結(jié)構(gòu)域，通過增加其與活化受體CD16A的結(jié)合并減少其與抑制受體CD32B的結(jié)合來增強其抗腫瘤功能，在兩個I期試驗中發(fā)現(xiàn)（NCT01391143，NCT02475213）具有良好的耐受性和安全性。enoblituzumab聯(lián)合ipilimumab治療非小細胞肺癌和黑色素瘤（NCT02381314）的I期試驗和評估新輔助enoblituzumab治療前列腺癌（NCT02923180）的II期試驗的結(jié)果尚待確定。

T細胞導(dǎo)向療法

迄今為止，只有obrindamab（MGD009，MacroGenics），一種人源化的CD3xB7－H3－BsAb在晚期B7－H3表達腫瘤（NCT02628535）中進行了試驗，只引起了簡單的短期肝臟不良事件，可能是由于T細胞活化增加引起的細胞因子釋放綜合征。

靶向CAR－T

已經(jīng)進入臨床階段，目前正在2項針對膠質(zhì)母細胞瘤（NCT04077866）和兒童膠質(zhì)瘤（NCT04185038）的試驗中進行評估。

靶向單／雙抗

許多B7－H3靶向單抗策略目前正在臨床前研究中開發(fā)。包括B7－H3阻斷性單抗與檢查點抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，但由于B7－H3受體的有限信息和缺乏人類B7－H3特異性阻斷性單克隆抗體，阻礙了向臨床的轉(zhuǎn)化。

新型B7－H3靶向Fc增強單抗以及bsAb也正在開發(fā)中。例如，一種新的Fc增強的雙特異性抗B7－H3單克隆抗體／PD－1融合蛋白在乳腺癌小鼠模型中顯示出良好的結(jié)果，而B7－H3xCD3 的雙抗在體外對血液惡性細胞也顯示出強大的細胞毒性。

靶向三特異性殺傷接合器（TriKEs）

TriKEs由3個不同特異性的單鏈抗體或2個單鏈抗體（CD16特異性和TA特異性）和一種細胞因子（如IL－15）組成。B7－H3特異性的單鏈抗體與抗CD16單域抗體產(chǎn)生了B7－H3／CD16／IL－15三聯(lián)體，在體外和小鼠試驗中，針對頭頸部鱗狀細胞癌、PDAC和卵巢癌的腫瘤負荷顯著降低。同時，第二代TriKE，其中人IL－15作為抗B7－H3單鏈抗體和CD16抗體之間的修飾交聯(lián)劑。后者可以改善IL15部分的功能，誘導(dǎo)強大而特異的NK細胞增殖，并在體外和小鼠體內(nèi)有效地消除卵巢癌細胞。

小結(jié)

盡管B7－H3及其受體的確切功能尚待闡明，但目前的文獻綜述和綜合分析令人信服地表明，B7－H3在所有類型的癌癥中高度表達，但在正常組織中的分布有限，因此是一個有效的安全靶點。
目前，包括單抗、雙抗、ADC、CAR－T等多種B7－H3的靶向免疫治療策略已經(jīng)被開發(fā)出來并在臨床試驗中進行了測試，并且展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，是一個非常有吸引力的靶點。

參考文獻：

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