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深勢(shì)科技團(tuán)隊(duì)最新成果登Nature子刊:RiD方法解決高維空間采樣難題

2021-12-27 17:58
來(lái)源: 粵訊

近日,深勢(shì)科技團(tuán)隊(duì)最新成果登上《自然-計(jì)算科學(xué)》(Nature Computational Science),論文題為《利用自適應(yīng)強(qiáng)化動(dòng)力學(xué)對(duì)高維自由能面進(jìn)行高效采樣》(Efficient sampling of high-dimensional free energy landscapes using adaptive reinforced dynamics),文中使用了超過(guò)100個(gè)集合變量加速采樣進(jìn)程,此前的采樣方法從未處理過(guò)如此高維的集合變量!蹲匀唬(jì)算科學(xué)》(Nature Computational Science)是Nature旗下專注于計(jì)算科學(xué)的頂級(jí)期刊,主要關(guān)注最新計(jì)算方法的發(fā)展及其如何在各學(xué)科中解決實(shí)際問(wèn)題。這是深勢(shì)科技繼12月8日推出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具Uni-Fold,并開(kāi)源訓(xùn)練、推理代碼后的又一重磅成果。

深勢(shì)科技團(tuán)隊(duì)最新成果登Nature子刊:RiD方法解決高維空間采樣難題

(論文:Efficient sampling of high-dimensional free energy landscapes using adaptive reinforced dynamics)

蛋白質(zhì)是生命的基石,它的功能與其獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)及動(dòng)力學(xué)性質(zhì)息息相關(guān)。解析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、了解蛋白質(zhì)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì),不僅能讓我們解讀生命密碼,更有助于加速藥物研發(fā)。深勢(shì)科技提出的基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的強(qiáng)化動(dòng)力學(xué)方法(Reinforced Dynamics, RiD)被進(jìn)一步應(yīng)用于擁有更高維集合變量(Collective Variables, CVs)的體系中,這一研究將推進(jìn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)采樣、結(jié)構(gòu)精修或環(huán)區(qū)優(yōu)化等工作的進(jìn)行,讓研究人員能夠通過(guò)計(jì)算方法向蛋白質(zhì)的天然狀態(tài)更近一步。

深勢(shì)科技團(tuán)隊(duì)最新成果登Nature子刊:RiD方法解決高維空間采樣難題

(RiD工作流,RiD方法應(yīng)用在超過(guò)100個(gè)集合變量的體系上)

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)加持下,對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)的"精雕細(xì)琢"再進(jìn)一步

幾十年來(lái),科學(xué)家們通過(guò)各種實(shí)驗(yàn)手段解析了十幾萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),但這相較于已經(jīng)測(cè)序的數(shù)十億計(jì)蛋白質(zhì)來(lái)說(shuō)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。實(shí)驗(yàn)方法成本高、周期長(zhǎng),因此能否用計(jì)算方法還原蛋白質(zhì)生理狀態(tài)并加速研究工作成為計(jì)算生物學(xué)中最具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題之一。

盡管在2020年的國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)頂級(jí)競(jìng)賽CASP(Critical Assessment of protein Structure Prediction)中,來(lái)自DeepMind的AI算法AlphaFold2的表現(xiàn)引發(fā)生物界巨大轟動(dòng)。但相比于蛋白質(zhì)真實(shí)的生理狀態(tài),AlphaFold2的預(yù)測(cè)結(jié)果仍需要進(jìn)一步的蛋白結(jié)構(gòu)精修。

目前在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)優(yōu)化中,基于經(jīng)典分子動(dòng)力學(xué)(Molecular Dynamics, MD)的優(yōu)化方案在近兩期的CASP上都取得了優(yōu)異的結(jié)果。但是,經(jīng)典分子動(dòng)力學(xué)模擬方法在蛋白質(zhì)體系中采樣效率低,而傳統(tǒng)增強(qiáng)采樣算法又面臨著計(jì)算量大、難以選取集合變量以及維數(shù)災(zāi)難的問(wèn)題。強(qiáng)化動(dòng)力學(xué)(Reinforced Dynamics,RiD)方法則可以借助神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),處理幾十甚至上百維的集合變量,使其能夠應(yīng)用在復(fù)雜體系中。RiD方法在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)優(yōu)化問(wèn)題上處理了超過(guò)100個(gè)集合變量,讓經(jīng)典分子動(dòng)力學(xué)方法無(wú)法得到的蛋白質(zhì)天然結(jié)構(gòu)在強(qiáng)化動(dòng)力學(xué)方案下成為現(xiàn)實(shí)。

深勢(shì)科技團(tuán)隊(duì)最新成果登Nature子刊:RiD方法解決高維空間采樣難題

(在R0974s1, R0986s1 和 R1002-D2 三個(gè)案例中的蛋白結(jié)構(gòu)精修結(jié)果)

在CASP13比賽中三個(gè)典型例子(R0974s1, R0986s1 和 R1002-D2)上,RiD做到了大幅提升。相比于初始結(jié)構(gòu),RiD優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)平均提升了14.6點(diǎn)GDT-HA分?jǐn)?shù),其中最高分?jǐn)?shù)分別達(dá)到了92.4,82.6和79.7。同時(shí),優(yōu)化結(jié)果具有良好的魯棒性(圖a和b)。特別地,在R1002-D2的例子上,經(jīng)典分子動(dòng)力學(xué)模擬只采樣的很小的區(qū)域(圖c 紫紅色區(qū)域),RiD可以從初始結(jié)構(gòu)(圖c 黑色X,圖d)經(jīng)過(guò)去折疊(圖e),最終模擬到天然狀態(tài)結(jié)構(gòu)(圖c 藍(lán)色X,圖f)。

蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)是不斷運(yùn)動(dòng)的,目前描述蛋白質(zhì)構(gòu)象系綜的最佳方式之一是借助分子模擬手段。對(duì)于生物大分子體系的高效采樣是分子模擬的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題,RiD作為這一問(wèn)題的出色解決方案,為多個(gè)領(lǐng)域的突破帶來(lái)可能。對(duì)于藥物設(shè)計(jì)而言,RiD能夠在更多的場(chǎng)景發(fā)揮重要作用:探尋構(gòu)象變化中的隱藏口袋和別構(gòu)口袋,困難藥物靶點(diǎn)中固有無(wú)序蛋白的構(gòu)象采樣,抗體環(huán)區(qū)優(yōu)化等。對(duì)于藥物科研人員來(lái)說(shuō),這些難題的解決能有效提升藥物研發(fā)效率。

為了方便學(xué)術(shù)開(kāi)發(fā)與應(yīng)用,深勢(shì)科技團(tuán)隊(duì)已將RiD方法重構(gòu)為開(kāi)源軟件供用戶使用。同時(shí)深勢(shì)科技也針對(duì)藥物設(shè)計(jì)場(chǎng)景,對(duì)RiD進(jìn)行了進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)和優(yōu)化,集成于旗下一站式計(jì)算輔助藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)Hermite中。用戶可通過(guò)Hermite-ProteinRefine對(duì)輸入的蛋白質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,獲得更接近天然狀態(tài)的蛋白結(jié)構(gòu)。

深勢(shì)科技團(tuán)隊(duì)最新成果登Nature子刊:RiD方法解決高維空間采樣難題

(Hermite界面-通道蛋白在膜里面)

去年,深勢(shì)科技核心成員的工作開(kāi)辟了“AI+物理模型+高性能計(jì)算”的科學(xué)計(jì)算新范式,一舉斬獲“計(jì)算應(yīng)用領(lǐng)域諾貝爾獎(jiǎng)”、國(guó)際高性能計(jì)算應(yīng)用領(lǐng)域最高獎(jiǎng)項(xiàng)“戈登·貝爾獎(jiǎng)”。 如今RiD的誕生與應(yīng)用,也是深勢(shì)科技團(tuán)隊(duì)“AI+物理模型+高性能計(jì)算”組合拳的極佳體現(xiàn),也是新一代分子模擬算法在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域落地,實(shí)現(xiàn)效率與精度統(tǒng)一的例證之一。深勢(shì)科技致力于運(yùn)用領(lǐng)跑行業(yè)的分子模擬技術(shù),為人類(lèi)文明最基礎(chǔ)的生命、能源、材料科學(xué)與工程研究打造新一代微尺度工業(yè)設(shè)計(jì)和仿真平臺(tái)。

Hermite作為根植于云計(jì)算的臨床前計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)平臺(tái),能為藥物開(kāi)發(fā)人員提供數(shù)據(jù)、算法、算力三位一體的一站式解決方案。除RiD模塊外,Hermite上已集成多個(gè)重量級(jí)功能,例如近期上線的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具Uni-Fold,在藥物優(yōu)化階段比較不同分子與蛋白靶點(diǎn)結(jié)合活性差別的Uni-FEP,等等。

在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域,利用Uni-Fold、RiD等AI+計(jì)算模擬的算法,并結(jié)合冷凍電鏡等實(shí)驗(yàn)手段,深勢(shì)科技正致力于打造一套模擬—AI—實(shí)驗(yàn)三者聯(lián)合驅(qū)動(dòng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)解決方案,為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)提供更高的起點(diǎn),加速科學(xué)家們的藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。

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