威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院研究人員的一項(xiàng)研究表明，抑制腦內(nèi)免疫細(xì)胞的一個(gè)重要信號(hào)通路可能會(huì)緩解大腦炎癥，從而減緩阿爾茨海默病和其他一些神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程。這一發(fā)現(xiàn)指出了針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的新治療策略的可能性。神經(jīng)退行性疾病在老年人中較為常見，迄今為止還沒有有效的治療方法。

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院4月14日消息

大腦炎癥，特別是通過激活大腦中稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞，長(zhǎng)期以來一直被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病的共同特征。一種稱為 tau 的神經(jīng)元蛋白的異常、線狀聚集體（“纏結(jié)”）的擴(kuò)散是這些疾病的另一個(gè)常見特征。

在近日發(fā)表在《自然－通訊》（Nature Communications）雜志上的這項(xiàng)研究中，研究人員表明，Tau 蛋白纏結(jié)通過一種名為 NF－κB 通路的多功能信號(hào)通路，幫助觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥激活。在基于 tau 的阿爾茨海默病小鼠模型中抑制小膠質(zhì)細(xì)胞 NF－κB 信號(hào)傳導(dǎo)在很大程度上使免疫細(xì)胞擺脫了炎癥狀態(tài)，并逆轉(zhuǎn)了動(dòng)物的學(xué)習(xí)和記憶問題。

研究于2022年4月12日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：14．919）雜志上

“我們的研究結(jié)果表明，抑制過度活躍的 NF－κB 可能是阿爾茨海默病和其他 tau 介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病的一種很好的治療策略�！辟Y深作者甘莉（Li Gan）博士說，她是海倫和羅伯特·阿佩爾阿爾茨海默病研究所（Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute）的主任和威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）費(fèi)爾家族大腦和心理研究所（Feil Family Brain and Mind Research Institute）神經(jīng)退行性疾病的 Burton P ．和Judith B． Resnick 杰出教授。

甘莉 教授

在阿爾茨海默病、帕金森病、皮克病、進(jìn)行性核上性麻痹、額顳葉失智和其他神經(jīng)退行性疾病的大腦受影響區(qū)域的神經(jīng)元中都發(fā)現(xiàn)了 tau 蛋白纏結(jié)。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)神經(jīng)纖維纏結(jié)被注射到動(dòng)物的大腦中，就會(huì)形成新的神經(jīng)纖維纏結(jié)，從而產(chǎn)生連鎖反應(yīng)，使神經(jīng)纖維纏結(jié)擴(kuò)散到大腦的其他區(qū)域。對(duì)阿爾茨海默病和其他“tau蛋白病”的尸檢研究表明，這種纏結(jié)的擴(kuò)散通常密切跟蹤疾病的進(jìn)展。

纏結(jié)在傷害腦細(xì)胞中的確切作用一直沒有被完全理解。然而，之前的研究表明，Tau 蛋白纏結(jié)可以與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，以某種方式使小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入炎癥、疾病相關(guān)狀態(tài)。在這種炎癥狀態(tài)下，通常試圖消耗 tau 蛋白纏結(jié)的小膠質(zhì)細(xì)胞在這方面變得相對(duì)低效。大部分 tau 蛋白最終沒有被消化，而是從小膠質(zhì)細(xì)胞中排泄出來，形成新的纏結(jié)。

在這項(xiàng)新研究中，甘博士和她的團(tuán)隊(duì)從細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Tau 蛋白纏結(jié)主要通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的 NF－κB 信號(hào)通路，將小膠質(zhì)細(xì)胞推入這種與疾病相關(guān)的炎癥狀態(tài)。在一種主要由種子 tau 蛋白驅(qū)動(dòng)的阿爾茨海默病小鼠模型中，他們顯示，保持小膠質(zhì)細(xì)胞中 NF－κB 通路的過度活躍，可以增強(qiáng)纖維纏結(jié)的播散和擴(kuò)散，從而進(jìn)一步促進(jìn) NF－κB 的激活。相反，NF－κB的關(guān)閉阻斷了這種惡性循環(huán)，并明顯減少了纏結(jié)的擴(kuò)散。

Tau 激活小膠質(zhì)細(xì)胞的NF－κB通路

在另一種 tau 小鼠模型中，老化的神經(jīng)元形成了 tau 纏結(jié)，研究人員發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞 NF－κB 的失活使小膠質(zhì)細(xì)胞幾乎完全脫離炎癥和疾病相關(guān)狀態(tài)，恢復(fù)了更正常的細(xì)胞外觀和基因活動(dòng)模式。這種抑制小膠質(zhì)細(xì)胞吐出有毒 tau 蛋白種子的轉(zhuǎn)變，顯著地阻止了小鼠在該模型中正常發(fā)育的關(guān)鍵認(rèn)知和記憶缺陷。

“總的來說，我們的實(shí)驗(yàn)表明，Tau 蛋白對(duì)認(rèn)知的毒性作用需要小膠質(zhì)細(xì)胞 NF－κB 信號(hào)，”資深作者 Wenjie Luo 博士說，她是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院阿佩爾阿爾茨海默病研究所和費(fèi)爾家族大腦和心理研究所的神經(jīng)科學(xué)研究副教授。

在過去的二十年里，許多實(shí)驗(yàn)性的阿爾茨海默病治療方法都旨在通過針對(duì)淀粉樣蛋白斑塊和最近的 tau 蛋白纏結(jié)來減緩或停止疾病進(jìn)程。到目前為止，所有這些努力都在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中失敗了。甘博士說，新的發(fā)現(xiàn)表明，未來的藥物馴服過度活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞的 NF－κB 信號(hào)可能會(huì)有更好的效果。

小膠質(zhì)細(xì)胞NF－kB加速tau聚集物在接種tau種子的小鼠皮質(zhì)中的播種和擴(kuò)散。耗盡小膠質(zhì)細(xì)胞NF－kB（右上）或抑制小膠質(zhì)細(xì)胞NF－kB（右下）減少了tau聚集的數(shù)量

她的實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在正在繼續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以更精確地了解小膠質(zhì)細(xì)胞 NF－κB 信號(hào)傳導(dǎo)是如何影響至少數(shù)百個(gè)其他小膠質(zhì)細(xì)胞基因的活動(dòng)、損害神經(jīng)元并導(dǎo)致認(rèn)知和記憶缺陷的。研究人員將研究如何在不影響大腦免疫細(xì)胞正常功能的情況下抑制過度活躍的 NF－κB 信號(hào)的特定方面。

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       原文標(biāo)題 : 免疫細(xì)胞中的關(guān)鍵信號(hào)通路可能是阿爾茨海默病的新靶點(diǎn)