相分離會(huì)驅(qū)動(dòng)RNA病毒誘導(dǎo)的NLRP6炎性體激活
01
文章背景簡(jiǎn)介
BACKGROUND INTRODUCTION
炎癥小體(inflammasome)是一種多蛋白復(fù)合物,在胞漿中由胞漿分子模式識(shí)別受體 (patternrecognition receptor, PRR)參與組裝形成。炎癥小體調(diào)節(jié)IL-1β和IL-18的成熟和分泌以及細(xì)胞焦亡,在固有免疫及炎性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
炎癥小體復(fù)合物主要由受體蛋白(NLR或ALR家族的成員),銜接蛋白ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白 ),和效應(yīng)蛋白procaspase-1組成。其功能過(guò)程主要為:(1)分子模式識(shí)別受體 (patternrecognition receptor, PRR)(第一信號(hào),Signal 1)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄,合成為無(wú)生物活性的pro-IL-1β和pro-IL-18;(2)procaspase-1轉(zhuǎn)化為具有酶活性形式的caspase-1,由炎癥小體介導(dǎo)(第二信號(hào),Signal 2);(3)caspase-1加工pro-IL-1β和pro-IL-18,釋放成熟的IL-1β和IL-18;(4)活性caspase-1調(diào)節(jié)細(xì)胞焦亡,并導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)分泌。
其中,NLRP6炎癥小體(NOD-like receptor protein 6 inflammasome)是NLR(NOD-like receptor)免疫受體家族的重要成員之一,在機(jī)體炎癥反應(yīng)應(yīng)答以及腸道微生態(tài)維持方面起著至關(guān)重要的作用。NLRP6炎癥小體主要由胞漿內(nèi)模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptors, PRRs)、細(xì)胞凋亡相關(guān)的斑點(diǎn)樣蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase-recruitment domain, ASC) 和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 (Caspase)組成,在人和鼠的肝臟、腸道、腎臟等器官均有表達(dá)。與其他炎癥小體分布不同,NLPR6炎癥小體主要分布在腸上皮組織,尤其是腸上皮細(xì)胞(IECs)、分泌黏液的杯狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞。在人體中,NLRP6炎癥小體主要表達(dá)于十二指腸、空腸和回腸,而在小鼠中,NLRP6炎癥小體在小腸和大腸中都有一定表達(dá)。
在過(guò)去的幾年中,越來(lái)越多的證據(jù)表明液液相分離(Liquid-Liquid Phase Separation,LLPS)參與了多種細(xì)胞過(guò)程,這些無(wú)膜液滴狀的成分(如核仁、應(yīng)激顆粒等)在沒(méi)有膜的束縛下依然可以穩(wěn)定存在,并與周圍環(huán)境發(fā)生頻繁的物質(zhì)交換,對(duì)于濃縮某些分子和促進(jìn)細(xì)胞功能的時(shí)空調(diào)節(jié)具有重要作用。
2021年10月21日,美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院Chen Shen等研究人員合作在《Cell》雜志( IF 36.216 ,生物一區(qū))發(fā)表了題為“Phase separation drives RNA virus-induced activation of the NLRP6 inflammasome”的論文,揭示了相分離可驅(qū)動(dòng)RNA病毒誘導(dǎo)的NLRP6 炎性體激活。
02
所用到的主要方法
METHODS
(1)重組載體的構(gòu)建、表達(dá)與純化
(2)共聚焦顯微鏡
(3)EMSA 凝膠遷移或電泳遷移率實(shí)驗(yàn)
(4)MST(微量熱泳動(dòng)儀)法測(cè)定結(jié)合親和力
(5)病毒轉(zhuǎn)染
(6)免疫共沉淀
(7)熒光免疫組織化學(xué)法檢測(cè)活體斑點(diǎn)
(8)細(xì)胞FRAP分析
(9)活細(xì)胞成像
(10)RT-qPCR
03
文章主要內(nèi)容摘要
ABSTRACT
NLRP6通過(guò)誘導(dǎo)炎癥小體激活、干擾素產(chǎn)生等功能,在宿主防御中發(fā)揮著重要作用。本文證明NLRP6在體外和細(xì)胞內(nèi)與雙鏈RNA(dsRNA)相互作用時(shí)會(huì)發(fā)生液-液相分離(LLPS)。NLRP6的一個(gè)多賴氨酸序列(K350-354)對(duì)多價(jià)相互作用、相分離和炎性體的激活非常重要。Nlrp6缺陷或Nlrp6K350-354A突變體小鼠在小鼠肝炎病毒、輪狀病毒感染、以及腸道微生物群刺激的穩(wěn)定狀態(tài)下,炎性體激活會(huì)減少,這表明NLRP6 LLPS在抗微生物免疫方面具有重要作用。通過(guò)螺旋裝配招募的ASC能鞏固N(yùn)LRP6凝結(jié)物,ASC進(jìn)一步招募并激活caspase-1。此外,一種已知的NLRP6配體脂磷壁酸(Lipotehoic acid),也能促進(jìn)NLRP6 LLPS,NLRP6誘導(dǎo)的干擾素信號(hào)螺旋酶DHX15則可以與NLRP6和dsRNA共同形成凝集物。因此,NLRP6的LLPS是對(duì)配體刺激的一種共同反應(yīng),其作用是根據(jù)細(xì)胞環(huán)境將NLRP6導(dǎo)向不同的功能結(jié)果。
原文標(biāo)題 : 相分離會(huì)驅(qū)動(dòng)RNA病毒誘導(dǎo)的NLRP6炎性體激活
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