前言

腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）是一個由29 個成員組成的蛋白質超家族，在人類免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。CD137（4－1BB）是TNFRSF成員之一，TNFRSF成員的特征是通過形成富含半胱氨酸胞外結構域的二硫鍵結合TNF的能力。與其他TNFRSF成員一樣，三個單體的4－1BB與三聚化的CD137L結合，激活細胞內(nèi)信號。

CD137于1989年被鑒定為一種誘導基因，在抗原啟動的T細胞上表達，而在靜止的T細胞上不表達。此外，已知其在樹突狀細胞（DC）、自然殺傷細胞（NKs）、活化的CD4＋和CD8＋T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、自然殺傷T細胞（NKT）和肥大細胞中表達，但骨髓源性抑制細胞（MDSCs）在其表面不表達該分子�？笴D137抗體具有激活細胞毒性T細胞和增加γ干擾素（IFN－γ）生成的能力，靶向CD137的雙抗和多抗在抗癌方面顯示出巨大的潛力。

靶向CD137的雙抗

在針對TNFRSF共刺激受體的臨床試驗中，CD137似乎是最有希望的靶點。為了在維持藥效的同時降低全身性CD137激動劑對肝臟的毒性，用同時與腫瘤相關抗原（TAA）結合的雙特異性分子靶向CD137，將CD137＋T細胞激動劑限制在腫瘤微環(huán)境中似乎是一種理想的方法。

首先，只有暴露抗原的T細胞（CD137＋T細胞）參與靶向TAA，因此，靶向非腫瘤毒性的細胞因子釋放綜合征（CRS）可以最小化。

第二，CD137靶向雙特異性抗體可能比CD3靶向雙特異性抗體對抗原丟失更耐受，因為CD137刺激可獨立于MHC或抗原擴增腫瘤反應性記憶T細胞。記憶性T細胞池擴大了，就可以識別多種腫瘤抗原。

最后，相比CD3＋T細胞導向，CD137的激活可以減輕T細胞衰竭。數(shù)據(jù)表明，CD137共刺激可恢復小鼠耗盡的CD8＋TIL的功能，延長細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的持續(xù)時間，增強CTL功能。

GEN1046

是一種靶向PD－L1和CD137的雙特異性抗體。PD－L1作為TAA，同時GEN1046也抑制PD－L1通路的信號。在1期臨床實驗中，雖然未達到MTD，但報告了3級肝毒性。在接受有效劑量治療的56名患者中有4例PRs，DCR 65．6％。在隊列擴展試驗中，觀察到了先前使用檢查點抑制劑治療的NSCLC患者的初步抗腫瘤療效。這兩項研究支持CD137靶向雙特異性分子在實體瘤中的應用。

ES101

ES101最初由Inhibrx公司開發(fā)，科望醫(yī)藥引進其大中華區(qū)權益。ES101是一個靶向PD－L1／4－1BB的四價雙特異性抗體，包含4個結合域，其中兩個靶向PD－L1，另外兩個靶向4－1BB。

ES101與腫瘤細胞表面的PD－L1結合，可以解除PD－1／PD－L1介導的免疫檢查點抑制效應；另一方面ES101也可以結合T細胞表面的4－1BB，但是只有當ES101結合了PD－L1之后，4－1BB結合域才有可能驅動4－1BB分子在T細胞表面的聚集，這就使得4－1BB介導的免疫激活效應集中于腫瘤附近的T細胞，有效降低了潛在的脫靶毒性。ES101目前處于2期臨床試驗階段。

TJ－CD4B

TJ－CD4B（又稱ABL111），是由天境生物與韓國ABL Bio雙方合作開發(fā)的靶CLDN18．2和4－1BB的雙特異性抗體，已經(jīng)獲FDA批準開展臨床研究。

TJ－CD4B具有獨特4－1BB結合表位，使其僅在與Claudin 18．2結合時才會激活T細胞。TJ－CD4B的這一特性既增強了抗腫瘤免疫力，也降低了因4－1BB廣泛表達而過度激活T細胞引起的肝毒性風險和降低全身免疫反應風險。

TJ－L14B

TJ－L14B是天境生物另一款創(chuàng)新雙抗產(chǎn)品，同時靶向PD－L1和4－1BB，通過阻斷PD－L1信號并刺激4－1BB信號，激活T細胞產(chǎn)生抗腫瘤協(xié)同作用。臨床前研究表明，在給藥劑量相同的前提下，TJ－L14B的抗腫瘤活性既優(yōu)于PD－L1抗體或4－1BB抗體的單藥或聯(lián)合治療又非常持久。天境生物已于2021年4月在美國啟動了TJ－L14B用于治療局部晚期或轉移性實體瘤的1期臨床試驗（NCT04762641）。

PM1003

PM1003是一款靶向PD－L1和4－1BB的雙特異性抗體，根據(jù)藥審中心CDE官網(wǎng)公示，普米斯生物的PM1003注射液的臨床試驗申請獲批，擬用于治療晚期惡性實體瘤。

ATG－101

ATG－101是一種新型PD－L1／4－1BB雙特異性抗體，擬用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實體瘤。目前，ATG－101正在轉移性／晚期實體瘤和成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中，開展首次人體1期試驗。

PRS－343

PRS－343是一種靶向HER2和CD137的雙特異性分子，目前正在進行HER2陽性實體瘤的I期臨床研究。在接受有效劑量治療的患者中（n＝33），12％的患者達到ORR，包括1個CR，疾病控制率（DCR）為52％，沒有DLT報告。

引人注目的是，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也沒有CRS或毒性的報道，這突出了CD137靶向與CD3靶向雙特異性化合物的進一步優(yōu)勢。PRS－343在臨床上與atezolizumab聯(lián)合應用也有報道，但聯(lián)合應用似乎缺乏疊加效應。

除了雙抗藥物外，針對4－1BB靶點的研發(fā)已延伸至三抗與四抗。NM21－1480是一種針對PD－L1、4－1BB和人血清蛋白的單價三特異性抗體片斷分子，原研為瑞士生物技術公司Numab，國內(nèi)權益歸屬基石藥業(yè)。NM21－1480可發(fā)揮PD－L1阻斷以及4－1BB激動的協(xié)同效應，此外，通過結合HSA 可延長其半衰期，從而降低給藥頻率。。根據(jù)Numab于2018年在AACR上公布的臨床前數(shù)據(jù)，ND021在有效性及安全性方面優(yōu)于PD－1／PDL1阻斷劑及其與針對共刺激受體的抗體的結合。2021年7月，NM21－1480中國臨床試驗申請獲受理。

百利藥業(yè)深度布局四抗藥物。GNC－035是一款靶向PD－L1×CD3×4－1BB×ROR1的四抗藥物， GNC－039靶向PD－L1×4－1BB×CD3×EGFR，兩款藥物均處于Ⅰ期臨床研究。在設計上，GNC－035和GNC－039均在 IgG 基礎上串聯(lián) 3 個 scFv 搭建對稱的四特異性抗體。其中 PD－L1、4－1BB、CD3 為免疫調節(jié)功能，第 4 個靶點為腫瘤抗原。

CD137靶向治療實體瘤的挑戰(zhàn)

首先，有必要建立一個可轉化的臨床前模型，可以預測臨床安全性和反應。除了癌癥類型的免疫反應外，了解器官特異性免疫反應也很重要。此外，還有優(yōu)化免疫細胞激活的方面，包括優(yōu)化藥物的分子大小，以穿透腫瘤并激活腫瘤環(huán)境中的T細胞，這是至關重要的。

然而，如果分子的大小足夠小，那么其在循環(huán)系統(tǒng)中的持續(xù)時間可能不足以有效到達腫瘤。為了通過降低較小的雙特異性分子的腎清除率來實現(xiàn)更好的藥物遞送，可以使用與白蛋白結合的形式。CB307和NM21－1480都使用HSA偶聯(lián)的結構，目前正在I期臨床試驗中進行研究。另外，由于T細胞持續(xù)暴露于抗原可能導致T細胞衰竭，因此確定哪種治療半衰期最合適尚不清楚。為了回答這個問題，可能需要對多種給藥方案進行臨床研究。

臨床試驗中CD137靶向分子患者選擇的優(yōu)化也需要探索。CD137＋TIL在多種實體瘤中的表達已在mRNA水平檢測到，然而迄今為止，還沒有基于CD137＋TIL信息對CD137靶向藥物進行的前瞻性臨床試驗。這是因為CD137表達的動態(tài)性使得很難獲得確定的結果，事實上，沒有數(shù)據(jù)表明對CD137單抗的反應與腫瘤微環(huán)境中CD137的表達水平相關。

對于PRS－343，在觀察到CD8＋T細胞擴增的劑量水平上可以看到臨床反應，然而，CD8＋T細胞擴增可能被證明是臨床療效的必要條件，但不是充分條件，因為即使觀察到CD8＋T細胞擴增，其他患者也沒有看到臨床反應。了解補償途徑，以最大限度地發(fā)揮T細胞的細胞毒活性，同時保持適當?shù)陌踩�邊際將需要進一步的研究，以為成功的聯(lián)合治療鋪平道路。

最后，CD137激活產(chǎn)生記憶T細胞的有效方法，可能是持久的抗癌免疫效果的關鍵，因為記憶T細胞不會耗竭。

小結

CD137作為一種免疫腫瘤靶點非常具有吸引力，并且根據(jù)現(xiàn)有的臨床資料，它仍然是TNFRSF中T細胞共刺激受體中最有希望的靶點之一。目前對下一代CD137靶向分子的第一階段研究致力于在不影響藥效的前提下解決肝毒性問題。

了解CD137治療患者的生物學特性以及選擇患者以優(yōu)化臨床反應的策略對于CD137靶向藥物的未來成功至關重要。CD137的雙抗策略將為腫瘤免疫治療開辟一條新的道路。

參考文獻：

1．CD137 as anAttractive T Cell Co－Stimulatory Target in the TNFRSF for Immuno－Oncology DrugDevelopment． Cancers 2021， 13， 2288．

2． An Update onAnti－CD137 Antibodies in Immunotherapies for Cancer． Int J Mol Sci． 2019 Apr；20（8）： 1822．

       原文標題 : 腫瘤免疫明星靶點：靶向CD137的雙抗策略