腫瘤免疫中白介素的生物學(xué)
白介素和相關(guān)細(xì)胞因子是先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞以及非免疫細(xì)胞和組織的通訊手段。因此,白介素在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和控制中起著關(guān)鍵作用,一些白介素與癌癥的發(fā)生和發(fā)展特別相關(guān)。多種的細(xì)胞來源、受體和信號(hào)途徑,決定了白細(xì)胞介素在癌癥中的多效性作用。白介素可以培育一個(gè)有利于癌癥生長(zhǎng)的環(huán)境,同時(shí)也是產(chǎn)生腫瘤導(dǎo)向免疫反應(yīng)的必要條件。
腫瘤發(fā)生
長(zhǎng)期以來,慢性炎癥被認(rèn)為是許多癌癥發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素之一。一些白介素直接在非免疫細(xì)胞中誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)并維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。然而,在癌癥發(fā)生之后,癌細(xì)胞中的白介素信號(hào)成為腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和進(jìn)展的病理機(jī)制。
長(zhǎng)期以來,IL-1被認(rèn)為與炎癥誘發(fā)的癌癥發(fā)生有關(guān)。pro-IL-1β 通過病原體識(shí)別受體(如Toll樣受體、C型凝集素受體或RIG-I樣受體)對(duì)危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(DAMPs)和病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)作出快速反應(yīng)。
在慢性炎癥的背景下,IL-1α 和IL-1β 可能直接促進(jìn)致癌介質(zhì)(如NO和ROS)的產(chǎn)生, 并且促進(jìn)IL-6,IL-11以及IL-22的生成和釋放。IL-6、IL-11與IL-22一起快速誘導(dǎo)STAT3的磷酸化,STAT3信號(hào)的激活可在多種類型的癌癥中觀察到,誘導(dǎo)增殖、存活、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)以及轉(zhuǎn)化細(xì)胞的遷移。
IL-1β 與TGF-β 一起誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞17(TH17)分化,在經(jīng)IL-23刺激后分泌IL-17A和IL-17F(IL-17A/F)。IL-17通常介導(dǎo)傷口愈合信號(hào),也可能加劇新生腫瘤的生長(zhǎng)。
最近的研究表明,IL-33可以創(chuàng)造一個(gè)自我擴(kuò)增的致瘤生態(tài),促進(jìn)新生腫瘤的發(fā)展。如鱗狀細(xì)胞癌模型所示,一旦細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化,它們就會(huì)獲得致瘤能力。腫瘤起始細(xì)胞可分泌IL-33,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),并促進(jìn)TGF-β產(chǎn)生致瘤信號(hào)。
腫瘤生長(zhǎng)與進(jìn)展
惡性腫瘤具有一些重要特征,即持續(xù)增殖、炎癥、血管生成、主動(dòng)侵襲和遷移,而這也是傷口愈合的標(biāo)志,因此,腫瘤可能會(huì)惡意利用旨在組織修復(fù)得細(xì)胞因子信號(hào)。
IL-1不僅促進(jìn)炎癥誘導(dǎo)的癌變,而且有助于腫瘤的侵襲性和血管生成。
一些癌癥類型被證明過度表達(dá)某些細(xì)胞因子,例如IL-6或IL-11,這些細(xì)胞因子可能以自分泌的方式激活PI3K–AKT–mTOR通路,從而上調(diào)糖酵解,誘導(dǎo)代謝重編程;同時(shí)激活NF-κB、RAS-RAF-MAPK和STAT3信號(hào)通路,這些通路會(huì)促進(jìn)EMT、增殖、遷移、凋亡減少以及IL-8, VEGF等細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而誘導(dǎo)血管生成。
其他細(xì)胞因子,如IL-1β, IL-13、IL-17、IL-22、IL-23和IL-35也可誘導(dǎo)EMT,從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。
腫瘤分泌的IL-8可以誘導(dǎo)多形核白細(xì)胞(PMN)的募集,與單核細(xì)胞一起,它們分化成髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs),抑制T輔助細(xì)胞1(TH1)的反應(yīng)。
TGF-β 與IL-33一起促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化, Treg細(xì)胞會(huì)抑制抗腫瘤反應(yīng)。另外,TGF-β與IL-6可以促進(jìn)TH17細(xì)胞分化產(chǎn)生IL-17,進(jìn)一步促進(jìn)MDSC的募集和分化。
腫瘤免疫監(jiān)視
固有免疫
自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞具有多種受體,允許識(shí)別和消除轉(zhuǎn)化細(xì)胞。危險(xiǎn)相關(guān)分子模式,如從惡性細(xì)胞中釋放的高遷移率基團(tuán)蛋白B1(HMGB1),由抗原提呈細(xì)胞(如DC和MΦ)處理。這些細(xì)胞反過來產(chǎn)生IL-12和IL-15,從而促進(jìn)NK細(xì)胞和CTLs的細(xì)胞毒活性,誘導(dǎo)IFN-γ釋放。
IL-18通過其在NK細(xì)胞中高表達(dá)的受體發(fā)揮作用并觸發(fā)IFN-γ 產(chǎn)生、細(xì)胞毒性和FAS配體(FASL)表達(dá)。
IL-28A、IL-28B和IL-29是與IL-10家族有較遠(yuǎn)親緣關(guān)系的細(xì)胞因子,同時(shí)也是干擾素,因此也被稱為“III型干擾素”或“λ-干擾素”。它們通常介導(dǎo)固有免疫抗病毒活性,但也直接誘導(dǎo)惡性細(xì)胞凋亡。
適應(yīng)性免疫
免疫原性癌細(xì)胞死亡后,腫瘤細(xì)胞釋放的抗原被APCs吸收,進(jìn)入引流淋巴結(jié),啟動(dòng)抗原特異性適應(yīng)性免疫反應(yīng)的形成。在這里,細(xì)胞因子環(huán)境對(duì)T細(xì)胞命運(yùn)起著決定性的作用。T細(xì)胞反應(yīng)的增殖、存活、分化和終結(jié)主要由IL-2、IL-7和IL-15控制,而IL-3是淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞存活和增殖所必需的。
CTL和效應(yīng)TH1細(xì)胞是抗腫瘤適應(yīng)性免疫的主要介質(zhì)。來源于DC細(xì)胞的IL-12提供了驅(qū)動(dòng)T-bet表達(dá)的必要信號(hào),從而促進(jìn)效應(yīng)TH1細(xì)胞和CTLs的分化。與NK細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)類似,IL-2、IL-15和IL-18與IL-12協(xié)同觸發(fā)IFN-γ 的產(chǎn)生以及CTL和TH1細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性。
此外,DCs與M1巨噬細(xì)胞一起產(chǎn)生維持TH1細(xì)胞極化和IFN-γ擴(kuò)增所必需的IL-12。M1巨噬細(xì)胞分泌的IL-10、巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞分泌的IL-27以及H17細(xì)胞和濾泡輔助T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-21也可能增強(qiáng)細(xì)胞毒性。
腫瘤免疫逃避
盡管腫瘤免疫監(jiān)視和免疫編輯具有強(qiáng)大的作用,但惡性細(xì)胞仍可能進(jìn)化以逃避抗腫瘤反應(yīng),并利用外源性免疫抑制機(jī)制促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。
Treg
高親和力IL-2信號(hào)與TGFβ 誘導(dǎo)Foxp3,F(xiàn)OXP3可促進(jìn)Treg細(xì)胞分化和IL-10的產(chǎn)生,從而建立免疫抑制的TME。IL-33也可以直接促進(jìn)TGF-β誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化,抑制IFN-γ并促進(jìn)腫瘤中Treg細(xì)胞的穩(wěn)定性。
Treg細(xì)胞在TME中的調(diào)節(jié)作用主要由IL-10、IL-35和TGF-β的分泌介導(dǎo)。IL-10具有抗炎作用,而IL-35誘導(dǎo)抑制性表面受體(包括PD1、LAG3、TIM3、TIGIT和CD244)的表達(dá),并限制T細(xì)胞記憶的形成。
TH17型反應(yīng)與髓系抑制物
IL-1β刺激TH17細(xì)胞和γδ T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17,其招募大量免疫抑制性粒細(xì)胞。此外,在肺癌中,IL-23將第1組固有淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生IL-17的ILC3s,從而促進(jìn)IL-17介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖。
此外,腫瘤衍生的IL-8(也稱為CXCL8)為乳腺癌患者的髓樣細(xì)胞提供趨化信號(hào),并對(duì)免疫治療產(chǎn)生耐藥性。同樣,炎癥小體激活后產(chǎn)生的IL-18驅(qū)動(dòng)多發(fā)性骨髓瘤中MDSCs的生成,從而產(chǎn)生免疫抑制機(jī)制。
TH2型反應(yīng)
腫瘤和間質(zhì)細(xì)胞可能分泌促進(jìn)TH2細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞極化的細(xì)胞因子,從而抑制抗腫瘤TH1細(xì)胞極化和應(yīng)答。同樣,IL-33誘導(dǎo)的第2組固有淋巴細(xì)胞(ILC2)在小鼠黑色素瘤模型中被證明對(duì)抗NK細(xì)胞功能。反過來,乳腺癌癌相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌的IL-33是ILC2和TH2型應(yīng)答的有效增強(qiáng)劑,可能誘導(dǎo)TCR非依賴性分泌IL-13并招募免疫抑制性粒細(xì)胞。
免疫細(xì)胞代謝重編程
癌細(xì)胞可誘導(dǎo)TME免疫細(xì)胞的代謝重編程和代謝系統(tǒng)的改變,從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)向免疫抑制反應(yīng)的轉(zhuǎn)變。依賴NF-κB誘導(dǎo)激酶(NIK)的效應(yīng)T細(xì)胞糖化開關(guān)在小鼠黑色素瘤模型中被證明是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵。來源乳酸的糖酵解在TME中的積累可增加氧化磷酸化,并與IL-4一起誘導(dǎo)抗炎再編程。
此外,TME中乳酸的積累以及氨基酸和葡萄糖的消耗與TGF-β信號(hào)結(jié)合可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞極化,增強(qiáng)免疫抑制和T細(xì)胞衰竭,從而使腫瘤對(duì)免疫治療產(chǎn)生抵抗。胰腺導(dǎo)管腺癌中,基質(zhì)細(xì)胞釋放IL-6,增加腫瘤細(xì)胞的糖酵解和乳酸外溢,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞M2極化,抗PD1治療的療效降低。
因此,腫瘤源性物質(zhì)的積累和慢性炎癥反應(yīng)使抗腫瘤免疫無法抑制腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展,導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)失控和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,限制了靶向治療的效果。
參考文獻(xiàn):
1.Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer. 2021 Jun 3 : 1–19.
原文標(biāo)題 : 腫瘤免疫中白介素的生物學(xué)
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