Claudin18.2靶點(diǎn)之爭:安斯泰來搭臺,國內(nèi)藥企唱戲
誰會成為Claudin18.2靶點(diǎn)的“第一”,從來沒有太大懸念。臨床進(jìn)度遙遙領(lǐng)先的安斯泰來,已經(jīng)把優(yōu)勢成功保持到了最后。
11月17日,安斯泰來宣布Claudin18.2抗體IMAB362,聯(lián)合化療治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的,復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌的三期臨床成功:
不僅達(dá)到無進(jìn)展生存期主要終點(diǎn),同時達(dá)到總生存期的次要終點(diǎn)。
創(chuàng)新藥研發(fā)向來追求FIC,但對于Claudin18.2靶點(diǎn)來說,拿下“第一”可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
安斯泰來的IMAB362分子并不完美,導(dǎo)致其目前僅對Claudin18.2高表達(dá)患者有效,留下了大片空白的同時,也給后來者留出超車的機(jī)會。
面對難得的機(jī)遇,國內(nèi)企業(yè)沒有放過,紛紛涌入Claudin18.2這一大靶點(diǎn),不僅單抗、雙抗、CAR-T、ADC等多個技術(shù)同臺競技,甚至多家藥企同時參與多個技術(shù)路線的角逐。
隨著IMAB362三期臨床的成功,徹底打消了Claudin18.2靶點(diǎn)能否成藥的疑慮。接下來,就看國內(nèi)藥企如何施展手段,對守擂者發(fā)起進(jìn)攻。
/ 01 /不完美的FIC
對于創(chuàng)新藥來說,最高殿堂是FIC,但FIC并不意味著性能“完美”,通常來說依然有極大的改進(jìn)空間,由此有了Me better、BIC藥物誕生的基礎(chǔ)。
某種程度上來說,安斯泰來的IMAB362,也是一款不完美的FIC。作為首個靶向Claudin18.2的單抗,其殺傷腫瘤細(xì)胞的主要機(jī)制為:
通過抗體的Fab段與腫瘤細(xì)胞表面抗原決定簇特異性結(jié)合后,再通過抗體Fc段與有FcγR的殺傷細(xì)胞(主要是NK細(xì)胞)等效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合,觸發(fā)效應(yīng)細(xì)胞的殺傷活性,直接殺傷靶細(xì)胞。
根據(jù)機(jī)制來看,一款出色的Claudin18.2單抗需要具備的,是高效的結(jié)合腫瘤細(xì)胞和招募效應(yīng)細(xì)胞的能力。
而IMAB362的缺陷正在于,其分子的親合力較弱,導(dǎo)致戰(zhàn)斗力受限。根據(jù)2期臨床數(shù)據(jù)來看,其療效受到患者腫瘤細(xì)胞Claudin18.2表達(dá)比例的牽制。
針對Claudin 18.2表達(dá)比例≥70%的患者,IMAB362+EOX方案(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)效果極為顯著:
實(shí)驗(yàn)組的中位無進(jìn)展生存期為9個月,中位總生存期為16.5個月;
對照組的中位無進(jìn)展生存期為5.7個月,中位總生存期為8.9個月。
但針對Claudin 18.2表達(dá)比例介于40%—69%的患者,實(shí)驗(yàn)組效果并不明顯,具體結(jié)果為:
實(shí)驗(yàn)組中位無進(jìn)展生存期為4.3個月,中位總生存期8.3個月;
對照組中位無進(jìn)展生存期4.1個月,中位總生存期7.4個月。
很顯然,這一結(jié)果會讓IMAB362的受眾群體受到限制。
根據(jù)ClinicalTrials.gov,IMAB362聯(lián)合CAPOX作為晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管連接部癌一線治療的三期臨床,針對的只有Claudin18.2高表達(dá)(≥ 75%)患者。
如今,IMAB362三期臨床成功,的確給這部分胃癌患者帶來了治療新選擇。但除此之外,還有更多中、低患者有待新療法的出現(xiàn)。
在所有實(shí)體瘤中,Claudin18.2高表達(dá)患者僅占33%—37%。而在患者群體規(guī)模最大的胃癌領(lǐng)域,高表達(dá)患者占比更是僅有20%左右。
IMAB362的局限性,導(dǎo)致其難以惠及更多患者群體,這是國內(nèi)企業(yè)后來居上的機(jī)會。
/ 02 /嘗試追趕的國內(nèi)藥企
在國內(nèi),IMAB362追趕者不在少數(shù)。
單抗領(lǐng)域,創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001就在緊緊追趕IMAB362。目前,TST001中美III期臨床試驗(yàn)正處于計劃階段。
根據(jù)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計來看,TST001與IMAB362有顯著差異。
一方面,TST001擁有與IMAB362不同的結(jié)合表位,最終具有兩大潛在優(yōu)勢:與腫瘤細(xì)胞更高的親和力,以及和NK細(xì)胞更好的結(jié)合效率。
另一方面,創(chuàng)勝集團(tuán)降低了TST001的Fc區(qū)域的巖藻糖含量,進(jìn)一步增強(qiáng)了其與NK細(xì)胞上Fc受體的結(jié)合能力。
兩大改進(jìn),讓TST001擁有了具備超越IMAB362的潛力。如下圖所示,根據(jù)創(chuàng)勝集團(tuán)研究,TST001的ADCC活性優(yōu)于IMAB362。
這一優(yōu)勢讓TST001具備覆蓋Claudin18.2中表達(dá)患者的可能。根據(jù)今年9月創(chuàng)勝集團(tuán)在ESMO公布的1期臨床數(shù)據(jù),TST001針對中表達(dá)患者效果同樣突出。
與此同時,創(chuàng)勝集團(tuán)表示,未來還會在低表達(dá)患者中展開臨床研究。若TST001最終能夠覆蓋到中、低表達(dá)患者,無疑能夠超越IMAB362。
除創(chuàng)勝集團(tuán)之外,包括奧賽康、天廣實(shí)、石藥集團(tuán)、明濟(jì)生物、齊魯制藥等眾多國內(nèi)藥企參與Claudin18.2單抗角逐戰(zhàn)。
這些選手的思路,大致一致,通過對Fc段改造等方式,增加對分子的親合力。
比如,奧賽康通過在分子設(shè)計和細(xì)胞株構(gòu)件上采用去巖藻糖技術(shù)的方式,希望達(dá)到增強(qiáng)Claudin18.2單抗ASKB589的ADCC和CDC功能。目前,ASKB589正在開展I、II 期臨床試驗(yàn)。
天廣實(shí)則是利用ADCC增強(qiáng)抗體平臺,對其Claudin18.2單抗MIL93的Fc段進(jìn)行改造,使其與NK細(xì)胞上表達(dá)的FcγRIIIa具有更高的親和力的可能;
同時,公司使用噬菌體展示抗體篩選技術(shù)來提高M(jìn)IL93與Claudin 18.2的親和力,最終希望帶來ADCC和CDC效應(yīng)雙重增強(qiáng)的可能。
當(dāng)然,大部分國內(nèi)企業(yè)的Claudin18.2單抗臨床進(jìn)展,都還處于早期階段。這些選手們的升級之路能否可行,有待后續(xù)數(shù)據(jù)的證明。
/ 03 /爭奪Claudin18.2至高點(diǎn)
在爭奪Claudin18.2至高點(diǎn)的征途中,入局的不僅有國產(chǎn)單抗,更有雙抗、ADC和CAR-T等眾多技術(shù)路線。
在Claudin18.2 ADC領(lǐng)域,國內(nèi)企業(yè)則處于全球領(lǐng)先的身位。
如下圖所示,入局者包括信達(dá)生物、君實(shí)生物、康諾亞、德琪藥業(yè)等,其中榮昌生物、禮新醫(yī)藥產(chǎn)品都已進(jìn)入臨床二期階段;而海外藥企的產(chǎn)品大都處于臨床一期階段。
得益于全球領(lǐng)先的進(jìn)度,國產(chǎn)Claudin18.2 ADC迎來出海潮:
先是今年5月份,禮新醫(yī)藥Claudin18.2 ADC成功授權(quán)給美國Turning Point,首付款+里程碑款總金額超10億美元。
緊接著,7月末科倫藥業(yè)和石藥集團(tuán)的兩款Claudin 18.2 ADC,又相繼授權(quán)給大藥廠默沙東,及美國藥企Elevation Oncology。
ADC之外,靶向Claudin18.2的CAR-T研發(fā)領(lǐng)域,國內(nèi)企業(yè)同樣占得先機(jī)。
目前,科濟(jì)藥業(yè)的CT-041針對晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌的研究,已經(jīng)處于確證性Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。
CT-041由經(jīng)融合了人源化的抗CLDN18.2單鏈片段變體的CAR遺傳修飾的T細(xì)胞組成,因此具備有效靶向及消除在細(xì)胞表面表達(dá)CLDN18.2的腫瘤細(xì)胞的可能。
若后續(xù)臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異,CT-041也將成為潛力選手。
對于任何一個行業(yè)來說,“泡沫”本身并不可怕。凡事都有兩面性,資本在某個行業(yè)鼓吹“泡沫”的好處在于,能夠吸引大量資源投入,從而助推該行業(yè)快速發(fā)展。
某種程度上來說,國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)正處于這一階段:雖然泡沫破滅,但仍在加速前進(jìn)。國內(nèi)藥企能夠在Claudin18.2靶點(diǎn)領(lǐng)域蓄勢待發(fā),便是得益于此。
期待越來越多的國內(nèi)藥企,在Claudin18.2靶點(diǎn)的爭奪戰(zhàn)中,帶來好消息。
原文標(biāo)題 : Claudin18.2靶點(diǎn)之爭:安斯泰來搭臺,國內(nèi)藥企唱戲
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