經(jīng)過數(shù)十年的基礎(chǔ)科學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)研究，阿爾茨海默病仍然難以理解且無法治愈，治療進(jìn)展甚微。

麻省理工學(xué)院皮考爾研究所

2023年1月2日消息

但在《自然－神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）的一篇新綜述中，麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）的科學(xué)家寫道，通過利用單細(xì)胞分析的新研究能力，該領(lǐng)域已經(jīng)迅速獲得了人們長期以來一直尋求的見解，在解釋阿爾茨海默病和對此做些有意義的事情方面都具有很大的潛力。例如，通過分析這一新證據(jù)，作者表明疾病的破壞集中在細(xì)胞功能的五個(gè)主要區(qū)域，即五種主要腦細(xì)胞類型中每一種的“通路”。

研究于2023年1月2日發(fā)表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：28．771）雜志上

單細(xì)胞分析技術(shù)可對單個(gè)細(xì)胞的遺傳活性進(jìn)行全面測量，如從 DNA 轉(zhuǎn)錄的 RNA 水平，從而評估細(xì)胞在腦生物學(xué)和疾病病理學(xué)中的功能和作用。單細(xì)胞分析技術(shù)超越了基因組測序，基因組測序通過揭示每個(gè)細(xì)胞如何獨(dú)特地利用這一組共同的指令，對人體大多數(shù)細(xì)胞中存在的脫氧核糖核酸進(jìn)行分類。在阿爾茨海默病的研究中，科學(xué)家一直在使用單細(xì)胞分析來觀察各種腦細(xì)胞（如不同類型的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）在疾病中的行為與在健康大腦中的行為有何不同。

在這篇文章中，MIT 大腦和認(rèn)知科學(xué)博士生 Mitch Murdock 和 Picower  教授、MIT Picower 學(xué)習(xí)與記憶和大腦老化研究所所長 Li－Huei Tsai 寫道，盡管單細(xì)胞分析研究的結(jié)果證實(shí)，這種疾病的可怕影響是復(fù)雜而深遠(yuǎn)的，但在五種主要細(xì)胞類型中，似乎每一種都有五種通路受到干擾。他們寫道，研究這些通路可以產(chǎn)生有價(jià)值的疾病生物標(biāo)志物，并產(chǎn)生有意義的治療干預(yù)靶點(diǎn)：

炎癥和免疫反應(yīng)

脂質(zhì)（脂肪分子）信號(hào)傳導(dǎo)與代謝

代謝應(yīng)激與蛋白質(zhì)折疊

DNA 損傷與細(xì)胞衰老

與腦脈管系統(tǒng)（血管）的相互作用

對于神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)前體細(xì)胞中的每一條通路，Tsai 和 Murdock 確定了基因調(diào)控的具體差異，這些差異在單細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，與健康對照樣本相比，這些差異在阿爾茨海默病患者或小鼠模型的大腦中顯著出現(xiàn)。

例如，Tsai 和 Murdock 強(qiáng)調(diào)了十幾個(gè)與脂質(zhì)加工密切相關(guān)的基因，這些基因的表達(dá)在大腦前額皮質(zhì)的不同細(xì)胞中以不同方式發(fā)生改變。另一個(gè)例子是，他們表明所有五種細(xì)胞類型都表現(xiàn)出 DNA 修復(fù)損傷，盡管是通過改變每種細(xì)胞中不同基因的表達(dá)。

Tsai 和 Murdock 在《自然－神經(jīng)科學(xué)》雜志上寫道：“通過識(shí)別脆弱的細(xì)胞類型和產(chǎn)生這些細(xì)胞的分子程序，治療性干預(yù)可能會(huì)逆轉(zhuǎn)異常的細(xì)胞軌跡。雖然許多轉(zhuǎn)錄改變是細(xì)胞類型特異性的，但這些改變最終可能會(huì)匯聚到跨細(xì)胞類型的共享信號(hào)通路上，這可能代表了新治療策略的靶點(diǎn)�！�

作者指出，可以肯定的是，仍有大量的工作要做，無論是在單細(xì)胞技術(shù)的提煉和改進(jìn)方面，還是在開發(fā)新的相關(guān)機(jī)會(huì)方面。該文章指出了在產(chǎn)生有效的單細(xì)胞分析結(jié)果時(shí)必須仔細(xì)考慮的一些問題，包括在大腦中的何處對細(xì)胞進(jìn)行采樣以進(jìn)行測序、從何人處以及在何種條件下進(jìn)行采樣。此外，要證明基因表達(dá)的變化必然會(huì)影響生物學(xué)并不總是一帆風(fēng)順的，更難知道任何特定的干預(yù)措施，例如靶向改變的炎癥通路，是否被證明是一種安全有效的治療方法。

與此同時(shí)，未來的方向可能包括更多地使用“空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)”，即測量位于大腦內(nèi)的細(xì)胞中的基因轉(zhuǎn)錄，而不是將其移除進(jìn)行分析。應(yīng)擴(kuò)大研究范圍，納入更多人類樣本，以便充分考慮不同疾病和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。作者寫道，數(shù)據(jù)集應(yīng)該共享和集成，人類和小鼠樣本之間更好的比較對于更好地理解它們重疊的程度是必要的。

“單細(xì)胞分析有助于細(xì)致入微地描繪 AD 大腦中受到干擾的各種細(xì)胞過程，” Tsai 和 Murdock 總結(jié)道，“這些不同的分子程序有助于解釋健康衰老和認(rèn)知能力下降之間的差異，并強(qiáng)調(diào)了 AD 中涉及的細(xì)胞類型特異性分子程序。核心信號(hào)模塊在多種細(xì)胞類型中被破壞，操縱被破壞的細(xì)胞狀態(tài)將為新的治療機(jī)會(huì)鋪平道路�！�

創(chuàng)立于1861年的麻省理工學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：Picower Institute at MIT

New technologies revealing cross－cutting breakdowns in Alzheimer’s disease

Reference：

Murdock， M．H．， Tsai， LH． Insights into Alzheimer’s disease from single－cell genomic approaches． Nat Neurosci （2023）． https：／／doi．org／10．1038／s41593－022－01222－2

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       原文標(biāo)題 : 新技術(shù)揭示了阿爾茨海默病的交叉故障