阿爾茨海默病的“臨界點”
科學(xué)家們還不清楚 tau 蛋白是如何從一種對我們大腦正常功能必不可少的良性蛋白質(zhì),轉(zhuǎn)變?yōu)橛卸镜纳窠?jīng)原纖維纏結(jié)的,而神經(jīng)原纖維纏結(jié)是阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志。
加州大學(xué)圣巴巴拉分校
2023年2月14日消息
但加州大學(xué)圣巴巴拉分校(University of California - Santa Barbara,UCSB)的研究人員開發(fā)的一種新方法使其能夠?qū)崟r控制和跟蹤這一過程。這項技術(shù)采用了一種新穎的方法,即使用低壓電流替代觸發(fā)蛋白質(zhì)折疊和組裝的自然信號,這既包括蛋白質(zhì)在大腦中的正常功能,也包括導(dǎo)致通常致命疾病的失控過程。
“這種方法為科學(xué)家們提供了一種新的方法,可以觸發(fā)并同時觀察蛋白質(zhì)從好到壞的動態(tài)變化,” UCSB 生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)的杰出榮譽(yù)教授 Daniel E. Morse 說,他是這篇發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》(Journal of Biological Chemistry,JBC)上的論文的資深作者。
研究于2023年2月11日發(fā)表在《Journal of Biological Chemistry》(最新影響因子:5.486)雜志上
該跨學(xué)科團(tuán)隊的主要作者 Eloise Masqulier 說:“該方法應(yīng)該廣泛用于識別在許多不同但相關(guān)的淀粉樣蛋白疾病中指導(dǎo)不同組裝軌跡的分子和條件!痹搱F(tuán)隊由來自分子生物學(xué)、化學(xué)和工程學(xué)的學(xué)生、研究人員和教師組成,包括 Esther Taxon、shengping Liang、Yahya Al Sabeh、Lior Sepunaru 和 Michael J. Gordon。
在正常情況下,tau 蛋白是一種可溶的蛋白質(zhì),一開始是一種開放、松散的結(jié)構(gòu),就像一根繩子。作為對信號的反應(yīng),tau 蛋白折疊起來,并逐漸相互組裝,使它們能夠與微小的圓柱形結(jié)構(gòu)(微管)結(jié)合,這些結(jié)構(gòu)支持神經(jīng)元的形狀,并在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸營養(yǎng)物質(zhì)和分子。然而,在病理情況下,信號太過了,導(dǎo)致蛋白質(zhì)不受控制地組裝,形成不溶性淀粉樣細(xì)絲,成為神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié),中斷它們的功能,最終殺死它們。
使用他們對 tau 蛋白核心部分(一種肽)的新方法,研究人員能夠觀察和分析正常、可逆的折疊和組裝,以及作為 tau 蛋白病、神經(jīng)退行性疾病基礎(chǔ)的不可逆、病理性組裝之間的關(guān)鍵“臨界點”?茖W(xué)家利用不到一伏特的電位來模擬過度磷酸化(疾病促進(jìn)信號),在他們的實驗室實驗中觸發(fā)并精細(xì)調(diào)節(jié) tau 肽的折疊,使用光譜方法揭示折疊和漸進(jìn)組裝形成淀粉樣纖維的細(xì)節(jié)。
不同于其他檢查蛋白質(zhì)折疊和組裝的模式,如 X 射線衍射或冷凍電子顯微鏡,它們會及時提供過程的靜態(tài)快照,新的電化學(xué)方法允許用戶連續(xù)地見證和分析進(jìn)展的細(xì)節(jié),實時發(fā)生的動態(tài)折疊和組裝,允許對這些過程中最早的關(guān)鍵步驟進(jìn)行首次直接觀察。另外,與以前用于 tau 蛋白及其核心肽研究的大多數(shù)技術(shù)不同,因為電觸發(fā)密切模擬自然觸發(fā)信號,所以該方法允許直接觀察這些過程,而不需要額外的“輔助”分子。
作者報告說,該技術(shù)還可以作為一種工具,更快速地測試和識別潛在用于預(yù)防或治療阿爾茨海默病和其他淀粉樣疾病的藥物和抗體。
Morse 解釋說:“因為我們可以隨心所欲地啟動和微調(diào)這個過程,我們可以使用這個系統(tǒng)來觀察哪些分子可以阻斷或阻止折疊和組裝的特定階段!
創(chuàng)立于1891年的加州大學(xué)圣巴巴拉分校
參考文獻(xiàn)
Source:University of California - Santa Barbara
The ‘Tipping Point’ Toward Alzheimer’s
Reference:
Eloise Masquelier et al, A new electrochemical method that mimics phosphorylation of the core tau peptide K18 enables kinetic and structural analysis of intermediates and assembly, Journal of Biological Chemistry (2023). DOI: 10.1016/j.jbc.2023.103011
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