了解炎癥性腸病(IBD)
前言
炎癥性腸。↖BD)由潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩。–D)組成,全球約有600萬(wàn)至800萬(wàn)人受到影響。作為一種慢性、進(jìn)行性和復(fù)發(fā)性的腸道疾病,IBD嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和日常生活,增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。雖然目前普遍認(rèn)為IBD是由遺傳易感個(gè)體對(duì)微生物的異常免疫反應(yīng)引起的,但其確切的發(fā)病機(jī)制在很大程度上尚不清楚。
目前可用的IBD治療包括非靶向治療(如氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑)和靶向治療(如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素)。雖然生物靶向療法對(duì)許多患者有效,但依然有高達(dá)30%的患者對(duì)初始治療沒(méi)有反應(yīng),高達(dá)50%的患者隨著時(shí)間的推移反應(yīng)消失。因此,深刻理解腸免疫系統(tǒng)的運(yùn)行機(jī)制和IBD的免疫發(fā)病機(jī)制,將有助于我們開(kāi)發(fā)針對(duì)IBD的免疫治療藥物,并為IBD提供了新的免疫治療手段。
腸道免疫系統(tǒng)
腸道微生物群
人類(lèi)腸道微生物群由數(shù)萬(wàn)億種微生物組成,包括真菌、單細(xì)胞動(dòng)物、病毒、古生菌和占絕大多數(shù)的細(xì)菌。腸道微生物群通過(guò)調(diào)節(jié)固有免疫系統(tǒng)的激活,影響宿主能量代謝、免疫穩(wěn)態(tài)和成熟,以及維持粘膜完整性,在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
越來(lái)越多的證據(jù)表明IBD患者腸道微生物群的組成發(fā)生了改變。例如,大腸桿菌作為病原菌在腸道中增加,具有在巨噬細(xì)胞中生存和復(fù)制的能力,并誘導(dǎo)IBD中TNF-α的分泌和炎癥反應(yīng)。此外,作為益生菌的prausnitzii糞桿菌可以刺激DC分泌抗炎細(xì)胞因子IL-10,并抑制腸道中IL-12和INF-γ的產(chǎn)生,而IBD患者的腸道中這些細(xì)胞因子顯著減少。
此外,IBD患者腸道微生物群的代謝產(chǎn)物也會(huì)發(fā)生改變,例如膽汁酸代謝中斷、色氨酸代謝水平降低、SCFA減少以及煙酸、;撬岷王;嵬∷缴。這些代謝物在腸道炎癥過(guò)程中的丟失可能是IBD發(fā)病的驅(qū)動(dòng)力。
腸上皮細(xì)胞(IECs)
腸上皮是人體最大的粘膜表面,充當(dāng)管腔內(nèi)容物和潛在免疫系統(tǒng)之間的物理和生化屏障。它由單層不同亞型的特異性?xún)?nèi)皮細(xì)胞組成,主要包括柱狀上皮、杯狀細(xì)胞和Paneth細(xì)胞。杯狀細(xì)胞作為腸上皮的分泌細(xì)胞,可以在腸粘膜的管腔表面分泌粘液,粘液層提供了第一道防線(xiàn)。
Paneth細(xì)胞是一種特殊的含有顆粒的細(xì)胞,存在于小腸的上皮隱窩中,在先天性腸道防御和保護(hù)附近干細(xì)胞中起著至關(guān)重要的作用。它們可以產(chǎn)生抗菌肽(AMP),如α-防御素、溶菌酶C、磷脂酶和C型凝集素等,這些抗菌肽可以對(duì)抗侵入的管腔病原體。已經(jīng)證明,AMP在CD患者中存在缺陷。
腸上皮的另一個(gè)重要組成部分是頂端連接復(fù)合體,由緊密連接(TJ)、粘附連接(AJ)和橋粒組成,緊密密封腸上皮細(xì)胞,以防止病原體進(jìn)入,并調(diào)節(jié)對(duì)水、離子和營(yíng)養(yǎng)素的滲透性。編碼TJ的基因突變和TJ功能障礙已被闡明為IBD的關(guān)鍵致病因素。
腸道免疫細(xì)胞
腸道免疫細(xì)胞可分為天然免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞,這兩種細(xì)胞對(duì)IBD的免疫反應(yīng)都有很大貢獻(xiàn)。固有免疫細(xì)胞,如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)、中性粒細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞(ILC),相互作用并產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和抗菌素,以觸發(fā)炎癥,導(dǎo)致吞噬、抗原提呈和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活。
巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NKT細(xì)胞和ILC構(gòu)成粘膜固有免疫系統(tǒng)的第一道防線(xiàn)。這些固有免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞通過(guò)病原體相關(guān)分子模式(PAMP),導(dǎo)致多種信號(hào)通路的激活,并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、趨化因子和抗菌肽。
與天然免疫細(xì)胞相比,適應(yīng)性免疫細(xì)胞具有高度的特異性和免疫記憶能力,它們相互補(bǔ)充,消除入侵病原體。適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵參與者是T細(xì)胞,在腸道相關(guān)淋巴組織(GALT)或腸系膜淋巴結(jié)中的抗原刺激下,原始T細(xì)胞被激活并分化為不同的亞群,在趨化因子受體(如CCR9和CCR10)和整合素等細(xì)胞粘附分子作用下遷移到腸道的炎癥部位。如今,許多針對(duì)這些受體的藥物已成功用于臨床實(shí)踐,以阻止T細(xì)胞向腸道遷移,以預(yù)防IBD患者的炎癥。
IBD的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制
IL-22和IL-6
IL-22是一種多效性細(xì)胞因子,由Th22、Th17和Th1細(xì)胞分泌,激活STAT3以促進(jìn)腸組織修復(fù)并抑制腸道病原體。在IBD中,IL-22受微生物群的信號(hào)誘導(dǎo)在小腸中廣泛表達(dá)。此外,IL-22還促進(jìn)IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表達(dá)。
IL-6主要由固有層中的巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn),CD患者血清和腸道中IL-6水平升高,并與臨床疾病活動(dòng)、復(fù)發(fā)頻率和炎癥嚴(yán)重程度相關(guān)。與受體結(jié)合后,IL-6激活gp130陽(yáng)性T細(xì)胞,導(dǎo)致STAT-3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活,隨后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的轉(zhuǎn)錄。目前,人源化抗IL-6R單克隆抗體tocilizumab已經(jīng)用于治療IBD。
IL-12/IL-23
由樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12和IL-23均屬于IL-12家族,在慢性炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。在幾種結(jié)腸炎模型中,致病性T細(xì)胞反應(yīng)由IL-12和IL-23驅(qū)動(dòng)。IL-12可以促進(jìn)原始CD4+T細(xì)胞分化為產(chǎn)生IFN-γ的Th1細(xì)胞,并促進(jìn)NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能。IL-23通過(guò)加強(qiáng)和影響Th17細(xì)胞反應(yīng)來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)功能,同時(shí)它還拮抗抗炎Foxp3+Treg細(xì)胞反應(yīng)從而促進(jìn)腸道炎癥。
IL-17
IL-17細(xì)胞因子,包括IL-17A和IL-17F,也在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已確定了許多與Th17相關(guān)的IBD易感基因,包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。臨床研究發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組相比,IBD患者的腸粘膜和固有層中含有更高水平的Th17細(xì)胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中,IL-17A和IL-17F的缺陷顯示對(duì)結(jié)腸炎具有保護(hù)作用。
Il-10
IL-10是抑制免疫系統(tǒng)促炎反應(yīng)的最重要細(xì)胞因子,可由大量不同類(lèi)型的細(xì)胞產(chǎn)生,包括Treg、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等。在IBD患者的早期發(fā)病過(guò)程中,IL-10R亞單位基因的突變與腸道炎癥免疫反應(yīng)有關(guān)。事實(shí)上,IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以發(fā)生自發(fā)性結(jié)腸炎。此外,Treg細(xì)胞中c-MAF失活也會(huì)導(dǎo)致IL-10產(chǎn)生功能障礙,從而發(fā)展為自發(fā)性結(jié)腸炎。
IL-1β家族細(xì)胞因子
IL-1β是一種由巨噬細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子,與其他促炎細(xì)胞因子(如TNF-α和IL-6)協(xié)同作用,以誘導(dǎo)IBD炎癥。研究發(fā)現(xiàn),IL-10缺陷小鼠在自發(fā)性結(jié)腸炎發(fā)病前IL-1β分泌增加。此外,IL-1β和IL-18信號(hào)的遺傳缺陷或抑制可緩解實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎。
TNF和TNF樣配體1A(TL1A)
TNF被認(rèn)為是IBD發(fā)病機(jī)制中的促炎細(xì)胞因子,可刺激急性期時(shí)的反應(yīng),促進(jìn)IL-1和IL-6的分泌,增加粘附分子的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn),活動(dòng)期IBD患者的血液、上皮組織和糞便中TNF-α顯著升高,其水平與CD患者的臨床疾病活動(dòng)性相關(guān)。通過(guò)抗TNF-α單克隆抗體阻斷TNF-α信號(hào)已成為中重度難治性IBD患者的重要治療方法。
TNF家族成員TL1A也被發(fā)現(xiàn)是腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì),在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通過(guò)結(jié)合死亡受體3(DR3)發(fā)揮其功能,TL1A還可以協(xié)同促進(jìn)IL-4、IL-12和IL-23的產(chǎn)生,并通過(guò)Th1、Th2和Th17細(xì)胞增加DR3的表達(dá),以促進(jìn)炎癥。
免疫細(xì)胞遷移
免疫細(xì)胞遷移到腸道以啟動(dòng)和維持免疫反應(yīng)是IBD的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制,其中T細(xì)胞遷移是最重要的一個(gè)。免疫細(xì)胞遷移的完整過(guò)程包括栓系、滾動(dòng)、激活、粘附和外滲,涉及各種整合素、選擇素、趨化因子及其配體或受體,例如促進(jìn)遷移到小腸的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。針對(duì)免疫細(xì)胞遷移不同階段的多種治療方法已經(jīng)應(yīng)用于臨床。
IBD的免疫治療
目前,7種生物制劑已被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)正式批準(zhǔn)用于治療IBD,許多治療IBD的創(chuàng)新候選藥物的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。
靶向TNF-α
抗TNF的抗體已廣泛使用約25年。目前,四種TNF-α抑制劑已被批準(zhǔn)用于臨床,包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可誘導(dǎo)粘膜潰瘍愈合,這是第一種被批準(zhǔn)用于CD肛周瘺的治療方法,并被證明對(duì)CD和UC都有效。
Adalimumab被證明可誘導(dǎo)CD的粘膜愈合,它對(duì)CD和UC以及對(duì)infliximab失去反應(yīng)的CD患者也有效。此外,golimumab和certolizumab pegol也在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療UC。雖然抗腫瘤壞死因子治療顯示出臨床療效,但10-30%的IBD患者沒(méi)有響應(yīng),20-40%的患者隨著時(shí)間的推移失去響應(yīng)。
靶向IL-12/IL-23
Ustekinumab是針對(duì)IL-12和IL-23的p40亞單位的單克隆抗體,在治療IBD中顯示出積極作用,它是目前FDA批準(zhǔn)的唯一一種抗IL-23療法。另一個(gè)靶點(diǎn)是針對(duì)IL-23的p19亞單位,也顯示出了臨床療效,包括risankizumab、brazikumab、guselkumab和Mirikizumab。然而,這些抗體仍處于臨床試驗(yàn)階段。
靶向JAK
Janus激酶(JAK)家族包含四種細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶:JAK1、JAK2、JAK3和非受體酪氨酸蛋白激酶2,它們激活STAT通路并在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前,已經(jīng)評(píng)估了10種JAK抑制劑對(duì)IBD的臨床療效,而Tofacitinib是唯一具有臨床療效的抑制劑,并被批準(zhǔn)用于UC的臨床治療。
靶向細(xì)胞粘附分子
作為T(mén)細(xì)胞募集和腸道炎癥的重要介質(zhì),細(xì)胞粘附分子是IBD的潛在靶點(diǎn)。例如,抗α4β7整合素抗體vedolizumab和抗a4整合素單克隆抗體natalizumab在治療IBD方面顯示出了很好的療效,目前已被批準(zhǔn)并廣泛應(yīng)用于臨床。此外,Etrolizumab(一種選擇性結(jié)合β7亞單位的單克隆抗體)、abrilumab(一種阻斷α4β7整合素的單克隆抗體)和ontamalimab(一種靶向MAdCAM-1的人源化抗體)在臨床前數(shù)據(jù)中也顯示出療效,目前仍在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
靶向NLRP3炎癥小體
NLRP3炎癥小體和促炎細(xì)胞因子水平升高是IBD的主要病理機(jī)制。已經(jīng)觀察到CD患者具有高水平的NLRP3炎癥小體。此外,活化的NLRP3炎性小體可促進(jìn)過(guò)量IL-1β的產(chǎn)生,并改變結(jié)腸上皮中TJ的表達(dá),從而加速疾病進(jìn)展。因此,靶向NLRP3炎癥小體為IBD治療提供了一種有前景的策略。
展望
在過(guò)去的幾十年里,IBD的免疫學(xué)機(jī)制取得了很大進(jìn)展,為IBD的治療提供了新的策略和新的思路。在未來(lái),特定基因位點(diǎn)的改變可能是IBD很有希望的治療方法。此外,新型抗體或抑制劑、聯(lián)合治療方案和多因子阻斷劑也有望打破IBD治療的瓶頸,為IBD的患者的疾病改善帶來(lái)福音。
參考文獻(xiàn):
1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease:Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.
原文標(biāo)題 : 了解炎癥性腸。↖BD)
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