一項(xiàng)新研究揭示了小鼠腦組織中淀粉樣斑塊和 tau 纏結(jié)附近的關(guān)鍵腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)變化。
麻省理工學(xué)院
2023年2月2日消息
阿爾茨海默病的一個(gè)常見癥狀是大腦中兩種蛋白質(zhì)的過度堆積:細(xì)胞內(nèi)的 tau 蛋白纏結(jié),以及在細(xì)胞外形成斑塊的 β-淀粉樣蛋白。研究人員不知道這些蛋白質(zhì)沉積是如何與該疾病的另一個(gè)主要標(biāo)志相關(guān)的:大腦中神經(jīng)元的死亡。
麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的博德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)的科學(xué)家近日發(fā)表在《自然-神經(jīng)科學(xué)》(Nature Neuroscience)雜志上的一項(xiàng)研究[1]給出了這個(gè)問題的一些答案。該團(tuán)隊(duì)使用他們開發(fā)的一種新方法,揭示了在阿爾茨海默病小鼠模型中,隨著疾病的進(jìn)展,位于這些蛋白質(zhì)附近的腦細(xì)胞是如何變化的。這項(xiàng)名為 STARmap PLUS 的技術(shù)首次同時(shí)繪制了單個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)和它們的位置,以及完整組織樣本中特定蛋白的空間分布。
“從這些研究中,你可以更詳細(xì)地推斷出發(fā)生了什么,如果你只觀察分散的組織樣本中的細(xì)胞,那就沒有空間背景了,” 華裔終身教授沈華智(Morgan Sheng)說,他是這項(xiàng)研究的資深作者之一,是博德研究所的斯坦利精神病學(xué)研究中心(Stanley Center for Psychiatric Research)的核心成員和聯(lián)合主任,也是麻省理工學(xué)院大腦與認(rèn)知科學(xué)系的神經(jīng)科學(xué)教授,“這是轉(zhuǎn)錄組學(xué)的一個(gè)新維度,我認(rèn)為它將會(huì)非常有影響。”
華裔終身教授、英國皇家科學(xué)院院士 沈華智
這項(xiàng)研究建立在名為 “STARmap” 的技術(shù)[2]先前版本的基礎(chǔ)上,該技術(shù)是由 Xiao Wang 開發(fā)的。Xiao Wang 是該研究的資深作者之一,是博德研究所的核心成員和 Merkin 研究員,也是麻省理工學(xué)院化學(xué)系教授。
“這是對 STARmap 的一個(gè)令人興奮的改進(jìn),因?yàn)槲覀儸F(xiàn)在可以將整個(gè)轉(zhuǎn)錄組與相同組織切片中的蛋白質(zhì)共同繪制,而且許多疾病涉及蛋白質(zhì)定位和轉(zhuǎn)錄后修飾的變化,” Wang 說。
該項(xiàng)目還與基因泰克(Genentech)的科學(xué)家合作,由來自斯坦利中心的共同第一作者:博士后 Hu Zeng、研究生 Jiahao Huang、訪問研究員 Haowen Zhou。
為了使用 STARmap PLUS 分析組織樣本,Wang 的團(tuán)隊(duì)使用分子探針檢測特定的 mRNA,并將其擴(kuò)增為 DNA 序列。他們還使用抗體來標(biāo)記和鑒定特定的蛋白質(zhì)。然后,他們對組織進(jìn)行化學(xué)處理,將 DNA 和蛋白質(zhì)固定在凝膠內(nèi)的原始位置。最后,他們利用原位測序和成像技術(shù)繪制出了標(biāo)簽蛋白的三維圖譜,以及超過 2,700 個(gè)基因的表達(dá)。
Wang 說,STARmap PLUS 的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢是它從一個(gè)樣本中同時(shí)收集了蛋白質(zhì)和基因表達(dá)信息,使得在高分辨率下更容易比對不同類型的數(shù)據(jù)。它還可以檢測比細(xì)胞更小的特征,這有助于區(qū)分單個(gè)細(xì)胞,即使它們在大腦中密集地聚集在一起。STARmap PLUS 也是可擴(kuò)展的,可以用于繪制其他蛋白質(zhì)甚至整個(gè)轉(zhuǎn)錄組。
Researchers map brain cell changes in Alzheimer’s disease
References:
[1].Zeng, H., Huang, J., Zhou, H. et al. Integrative in situ mapping of single-cell transcriptional states and tissue histopathology in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nat Neurosci (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01251-x
[2]. Wang X, Allen WE, Wright MA, Sylwestrak EL, Samusik N, Vesuna S, Evans K, Liu C, Ramakrishnan C, Liu J, Nolan GP, Bava FA, Deisseroth K. Three-dimensional intact-tissue sequencing of single-cell transcriptional states. Science. 2018 Jul 27;361(6400):eaat5691. doi: 10.1126/science.a(chǎn)at5691. Epub 2018 Jun 21. PMID: 29930089; PMCID: PMC6339868.