新研究開創(chuàng)了一種不同的方法，利用治療診斷學(xué)來精確定位和治療阿爾茨海默病最早的癥狀前體征。

《醫(yī)學(xué)快訊》

2023年2月6日消息

根據(jù)國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（ADI）的數(shù)據(jù)，2020 年全球有 5，500 多萬(wàn)人患有阿爾茨海默病。預(yù)計(jì)這一數(shù)字幾乎每 20 年翻一番，到 2030 年達(dá)到 7，800 萬(wàn)，到 2050 年達(dá)到 1．39 億。2021年，世衛(wèi)組織《全球狀況報(bào)告》估計(jì)，全球每年在失智癥方面的費(fèi)用超過 1．3 萬(wàn)億美元，預(yù)計(jì)到 2030 年將增加到 2．8 萬(wàn)億美元。

到目前為止，大多數(shù)用于治療阿爾茨海默病的藥物都失敗了，主要是因?yàn)樗鼈?strong>靶向了錯(cuò)誤的生物標(biāo)志物和已經(jīng)表現(xiàn)出疾病癥狀的個(gè)體。然而，一旦癥狀出現(xiàn)，許多負(fù)責(zé)記憶和認(rèn)知的腦細(xì)胞可能已經(jīng)受損，無(wú)法修復(fù)。

以色列巴伊蘭大學(xué)（Bar－Ilan University，BIU）化學(xué)系的 Shai Rahimipour 教授開創(chuàng)了一種不同的方法，利用治療診斷學(xué)來精確定位和治療阿爾茨海默病最早的癥狀前體征。研究結(jié)果最近發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上。

研究于2022年11月28日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影響因子：12．779）雜志上

在不可逆的腦細(xì)胞損傷開始之前，Rahimipour 的開創(chuàng)性方法顯示出了阻止疾病進(jìn)展的希望，在科學(xué)界引起了極大的關(guān)注。

在阿爾茨海默病中，一種被稱為 β－淀粉樣蛋白的小蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊成中間產(chǎn)物，聚集成更大的大分子結(jié)構(gòu)，稱為原纖維和斑塊。

因?yàn)樵陲@微鏡下可以看到斑塊，科學(xué)家們長(zhǎng)期以來一直認(rèn)為它們是阿爾茨海默病病因中損傷神經(jīng)元的原因。

在超過 25 年的時(shí)間里，許多臨床試驗(yàn)和數(shù)十億美元的投資被用于產(chǎn)生靶向和防止原纖維和斑塊形成的分子和抗體。這些治療被證明是不成功的，并且引起了無(wú)法忍受的副作用。

隨著時(shí)間的推移，原纖維和斑塊本身被認(rèn)為是無(wú)毒的，而被稱為低聚物的早期可溶性中間產(chǎn)物現(xiàn)在被認(rèn)為是這種隱匿性疾病的罪魁禍?zhǔn)?/strong>。

最近使用抗體靶向低聚物的臨床試驗(yàn)顯示出了有前景的結(jié)果，Biogen／Essai 抗體 Aducanumab 和 Lecanemab 已獲得 FDA 批準(zhǔn)。關(guān)于療效和微出血和腦腫脹等顯著副作用的爭(zhēng)議凸顯出我們需要更好的療法和早期阿爾茨海默病檢測(cè)工具，以改善標(biāo)準(zhǔn)治療。

此外，由于血腦屏障限制了蛋白質(zhì)和抗體的穿透，大多數(shù)抗體無(wú)法充分到達(dá)大腦。

Rahimipour 和他的團(tuán)隊(duì)通過開發(fā)小的非生物和可用于藥物的環(huán)肽克服了這些障礙，這些環(huán)肽已在動(dòng)物模型中被證明在診斷阿爾茨海默病的早期癥狀前階段和通過靶向低聚物治療疾病方面有效。當(dāng)這些分子在試管中與小蛋白 β－淀粉樣蛋白結(jié)合時(shí)，低聚物的產(chǎn)生被完全阻斷，沒有后續(xù)的聚集發(fā)生。

在下一階段，研究人員用毒性低聚物和環(huán)肽孵育人類神經(jīng)元。大部分神經(jīng)元存活，但對(duì)照組暴露于不含環(huán)肽的低聚物的神經(jīng)元嚴(yán)重受損并死亡。

接下來，他們在轉(zhuǎn)基因秀麗隱桿線蟲中測(cè)試了環(huán)肽的功效，這種線蟲會(huì)出現(xiàn)類似阿爾茨海默病的癥狀。

研究人員觀察到，用環(huán)肽喂食線蟲，通過阻止早期有毒低聚物的形成，顯著延長(zhǎng)了線蟲的生存時(shí)間，并消除了疾病的出現(xiàn)，這表明聚集過程可以在疾病的非常早期階段，甚至在低聚物形成之前停止。

然后，研究人員使用一種放射性的環(huán)肽對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行了檢查，以通過 PET 掃描獲得癥狀出現(xiàn)前的診斷。

令他們高興的是，該分子首次在癥狀出現(xiàn)前的小鼠丘腦（將運(yùn)動(dòng)和感覺信號(hào)傳遞到大腦皮層）中檢測(cè)到早期 β－淀粉樣蛋白低聚體，而這發(fā)生在它們擴(kuò)散到大腦其他部位之前。

也就是說，它們?cè)诘矸蹣釉�纖維和斑塊形成之前，在阿爾茨海默病癥狀出現(xiàn)之前，成功地預(yù)先確定了疾病的發(fā)生！

接下來，對(duì)處于癥狀前階段的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行環(huán)肽治療，并觀察隨著時(shí)間的推移，記憶功能和大腦中 β－淀粉樣蛋白低聚物的數(shù)量。通過分子成像，研究人員確定小鼠沒有產(chǎn)生大量的低聚物，因此，沒有發(fā)展出任何阿爾茨海默病的跡象。

“在這些動(dòng)物模型中，我們實(shí)際上已經(jīng)在早期階段阻止了疾病，甚至在低聚物形成之前。與天然抗體相比，我們的合成分子的一個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)是，它們不具有免疫原性，并且它們?cè)隗w內(nèi)停留的時(shí)間更長(zhǎng)，因此可能需要注射或應(yīng)用更少的劑量，” Rahimipour 教授說，“我們細(xì)致的實(shí)驗(yàn)沒有顯示出毒性的跡象，而且與抗體不同，這些分子可以很好地穿過血腦屏障�！�

這項(xiàng)研究由Rahimipour教授與加拿大舍布魯克大學(xué)（University of Sherbrooke）和蒙特利爾大學(xué)（University of Montreal）的同事合作完成。Rahimipour 教授現(xiàn)在正致力于開發(fā)一種適合臨床前和臨床試驗(yàn)的藥物。

創(chuàng)立于1955年的以色列巴伊蘭大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Bar－Ilan University

Early diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease by targeting toxic soluble Aβ oligomers

Reference：

Maram Habashi et al， Early diagnosis and treatment of Alzheimer＇s disease by targeting toxic soluble Aβ oligomers， Proceedings of the National Academy of Sciences （2022）． DOI：10．1073／pnas．2210766119

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       原文標(biāo)題 : 靶向毒性可溶性Aβ低聚物的阿爾茨海默病的早期診斷和治療