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水稻造人血清白蛋白,更大的市場(chǎng)更艱巨的挑戰(zhàn)

水稻除了用來(lái)吃,還能做什么?對(duì)于這個(gè)問(wèn)題,答案很多。不過(guò),氨基君今天要說(shuō)的,是水稻生產(chǎn)藥物的作用。

沒(méi)錯(cuò),水稻不僅能來(lái)吃,還能用來(lái)制備多種藥物,比如人血清白蛋白。

人血清白蛋白是血漿中最豐富的一種蛋白質(zhì),能夠挽救一些休克、大出血、手術(shù)性失血等重癥病人的生命,甚至治療新冠。

在我國(guó)人血球蛋白用量非常之大。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù),2021 年中國(guó)人血清白蛋白批簽發(fā)量約為645.2噸。但這一藥物十分依賴(lài)進(jìn)口,2021年進(jìn)口人血清白蛋白占比約為60%。

原因在于,目前所有在售人血清白蛋白的來(lái)源均為血漿。僅靠捐獻(xiàn)的血漿,并不能滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)龐大的需求,科學(xué)家們只能想方設(shè)法通過(guò)基因工程的方法大規(guī)模生產(chǎn)人血清白蛋白。

只不過(guò),歷經(jīng)幾十年的努力都未成功。這一次,正在沖擊科創(chuàng)板IPO的禾元生物,讓重組人血清白蛋白再次進(jìn)入人們視線(xiàn)。

其核心產(chǎn)品植物源重組人血清白蛋白注射液(OsrHSA),是從水稻中提取出重組人血清白蛋白,目前已完成二期臨床試驗(yàn)。

這是一條沒(méi)人走過(guò)的路,禾元生物會(huì)成功嗎?

/ 01 /腦洞大開(kāi)的技術(shù)

基因工程、重組蛋白,大家都不陌生。20世紀(jì),基因工程技術(shù)的發(fā)展開(kāi)啟了重組蛋白藥物光輝璀璨的篇章。

1982年第一個(gè)重組蛋白類(lèi)藥物——重組人胰島素上市,隨后又有重組人生長(zhǎng)激素及各種重組人細(xì)胞因子類(lèi)等重要藥物相繼上市,這些重組蛋白藥物的研發(fā)上市推動(dòng)了生物藥高速發(fā)展。

但它們都是利用基因工程技術(shù),改造“工程菌”或“工程細(xì)胞”得來(lái)的,“稻米造血”,對(duì)于很多人來(lái)說(shuō),至今聽(tīng)起來(lái)都很是不可思議。

不過(guò),這并非新鮮事物;蛘哒f(shuō),植物合成生物學(xué)并不是新技術(shù),其已經(jīng)有幾十年的歷史。

1983年,世界上第一例轉(zhuǎn)基因植物——含有抗生素藥類(lèi)抗體的煙草在美國(guó)成功培植。

人血清白蛋白基因進(jìn)入的第一種植物也是煙草,但表達(dá)效率太低;之后又在馬鈴薯等植物中獲得表達(dá),受限于表達(dá)效率偏低、重組蛋白結(jié)構(gòu)不正確等問(wèn)題,效果同樣不理想。

早在 1981 年,科學(xué)家就成功在大腸桿菌中表達(dá)出重組人白蛋白,但遺憾的是由于缺乏正確折疊和翻譯后的修飾加工,這個(gè)重組白蛋白并沒(méi)有生物功能。

也就是說(shuō),重組人白蛋白必須經(jīng)過(guò)正確的折疊、組裝和翻譯后修飾才能具備其特定的結(jié)構(gòu)和功能。因此,其中的關(guān)鍵就在于選擇一個(gè)合適的表達(dá)系統(tǒng)。

科學(xué)家努力到現(xiàn)在,開(kāi)發(fā)了原核表達(dá)系統(tǒng)、酵母表達(dá)系統(tǒng)、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)、轉(zhuǎn)基因植物表達(dá)系統(tǒng)來(lái)生產(chǎn)重組人血清白蛋白。

植物表達(dá)不理想,走細(xì)胞、酵母等“常規(guī)”技術(shù)路線(xiàn)的重組人血清白蛋白,經(jīng)歷更為曲折。2007年,日本田邊三菱制藥研發(fā)的重組人血清白蛋白成功獲批上市。遺憾的是,這款藥物并沒(méi)能改變?nèi)搜灏椎鞍椎南∪眴?wèn)題,因?yàn)槠渑R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌造假,上市兩年后就遭遇撤市。

好在,這條路上仍然有藥企堅(jiān)持。

國(guó)內(nèi),進(jìn)度最快的重組人血清白蛋白玩家是禾元生物。目前其重組人血清白蛋白已進(jìn)入三期臨床。值得注意的是,與大部分的重組蛋白靠酵母產(chǎn)生不同,禾元生物的重組人血清白蛋白,是利用水稻產(chǎn)生。

水稻造人血清白蛋白,更大的市場(chǎng)更艱巨的挑戰(zhàn)

為了人血清白蛋白更適合在水稻種子中合成,禾元生物對(duì)人血清白蛋白基因進(jìn)行了改造和優(yōu)化,同時(shí)將其與水稻種子特異啟動(dòng)子組成新的基因,利用農(nóng)桿菌將新基因轉(zhuǎn)入水稻基因組中,獲得轉(zhuǎn)基因水稻植株。

由于采用了水稻種子特異元件,它可指導(dǎo)人血清白蛋白基因只在稻谷中合成。有了植株,下一步就是規(guī)模化種植水稻,然后提取、純化人血清白蛋白。

也就是說(shuō),禾元生物用水稻種子作為生物反應(yīng)器,在水稻種子中特異性表達(dá)各種重組蛋白質(zhì)和小分子多肽,并將其定向儲(chǔ)存在蛋白體中,避免目標(biāo)重組蛋白受細(xì)胞質(zhì)蛋白酶攻擊而降解,最終獲得高表達(dá)的重組蛋白。

雖然在國(guó)內(nèi)禾元生物的重組人血清白蛋白進(jìn)度領(lǐng)先,但在海外,這一產(chǎn)品的發(fā)展并不順利。

/ 02 /潛力巨大的技術(shù)

2020年,禾元生物創(chuàng)始人楊代常的老東家Ventria Bioscience,一紙?jiān)V狀將禾元生物告到了美國(guó)國(guó)際貿(mào)易委員會(huì)(ITC),起訴禾元生物侵犯了自己的重組人血清白蛋白專(zhuān)利。

歷時(shí)兩年,2022年9月,ITC作出調(diào)查終裁,確認(rèn)禾元生物侵權(quán)Ventria專(zhuān)利,已將禾元生物的侵權(quán)產(chǎn)品排除美國(guó)市場(chǎng)。

不過(guò),ITC也給禾元生物留了一條生路,即禾元生物重組人血清白蛋白產(chǎn)品中的聚合體含量高于2%的重組人血清白蛋白產(chǎn)品,不涉及侵權(quán)。

事情并未就此平息。Ventria Bioscience再次對(duì)這一結(jié)果提出了申訴。不管這場(chǎng)專(zhuān)利戰(zhàn)爭(zhēng)的最終結(jié)果如何,陷入專(zhuān)利之爭(zhēng),對(duì)未來(lái)禾元生物的出海之路絕對(duì)不是一個(gè)好消息。

好在,禾元生物的植物源重組技術(shù)的想象空間不僅限于這一個(gè)產(chǎn)品。

圍繞著植物技術(shù),禾元生物建立了水稻胚乳細(xì)胞生物反應(yīng)器高效重組蛋白表達(dá)平臺(tái)(OryzHiExp)和下游技術(shù)重組蛋白純化技術(shù)平臺(tái)(OryzPur)。

前者的作用是,可以特異性表達(dá)各種重組蛋白質(zhì)、多肽;后者的作用在于,對(duì)得到的重組蛋白進(jìn)行蛋白提取和目標(biāo)蛋白純化,最終得到想要的產(chǎn)品。

基于這一技術(shù)平臺(tái),除了重組人血清白蛋白,禾元生物的管線(xiàn)中還布局了多款植物源產(chǎn)品,其中重組人乳鐵蛋白溶菌酶口服液HY1002,植物源注射用α1-抗胰蛋白酶HY1003兩款產(chǎn)品也已進(jìn)入臨床。

與當(dāng)下的藥物相比,植物分子藥物有著不少好處,比如可規(guī);a(chǎn)、成本低、安全性更好。正如前文所說(shuō),轉(zhuǎn)基因植物很早就被用來(lái)開(kāi)展農(nóng)業(yè)新品種培育和重組蛋白表達(dá)研究。它最大的優(yōu)勢(shì)就是不需要大量昂貴的培養(yǎng)基,只需要足夠陽(yáng)光,就能利用光合作用生產(chǎn)出大量的重組蛋白。

拿禾元生物的拳頭產(chǎn)品,重組人血清白蛋白來(lái)說(shuō)。

目前,市面上的人血白蛋白的價(jià)格并不便宜,即便在集采后,人血清白蛋白價(jià)格仍維持在300-600元/10克。而如果植物源重組人血清白蛋白能夠成功,事情就不一樣了。

按照禾元生物的說(shuō)法,公司可以實(shí)現(xiàn)1公斤稻米產(chǎn)出約10克血清白蛋白,實(shí)現(xiàn)規(guī);a(chǎn)后,重組人血清白蛋白的生產(chǎn)成本將會(huì)遠(yuǎn)低于血漿分離人血清白蛋白的生產(chǎn)成本。

在安全性上,重組人血清白蛋白也更具優(yōu)勢(shì)。人類(lèi)血液中存在慢性乙肝、艾滋病和未知病毒等傳染性疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn),且即使經(jīng)過(guò)純化工藝也難以保證不會(huì)將病毒帶入產(chǎn)品中,而來(lái)源于植物的重組人血清蛋白則沒(méi)有這一重顧慮。

根據(jù)禾元生物招股書(shū),2020年,國(guó)內(nèi)人血清白蛋白治療藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到258億元,十年后,這一市場(chǎng)預(yù)計(jì)將會(huì)增長(zhǎng)至570億元。

并且,由于專(zhuān)利及技術(shù)壁壘,全球涉足重組人血清白蛋白賽道的企業(yè)都較少。禾元生物之外,僅有兩個(gè)國(guó)內(nèi)玩家的產(chǎn)品處于臨床階段,國(guó)內(nèi)上海安睿特重組人白蛋白注射液已完成二期臨床,深圳普羅吉重組人血清白蛋白注射液處于臨床一期。

水稻造人血清白蛋白,更大的市場(chǎng)更艱巨的挑戰(zhàn)

看起來(lái)這是一片足夠?qū)拸V的藍(lán)海,如果禾元生物的重組人血清白蛋白注射液真的能成功獲批上市,那么,憑借著低價(jià)、安全的優(yōu)勢(shì),其必然有機(jī)會(huì)從如今的人血清白蛋白市場(chǎng)中分一杯羹。

不僅潛在市場(chǎng)可觀,禾元生物的估值增長(zhǎng)也頗為可觀。此次科創(chuàng)板IPO,計(jì)劃發(fā)行公司擬發(fā)行8945.14萬(wàn)股,擬募集資金35.02億元。按此計(jì)算,發(fā)行后估值達(dá)140億元。而2022年9月,禾元生物完成新一輪5.56億元增資,投后估值51.57億元。不到兩年時(shí)間,估值增長(zhǎng)171%。

但理想很豐滿(mǎn)現(xiàn)實(shí)很骨感,與機(jī)會(huì)同在的是挑戰(zhàn)。

/ 03 /一條沒(méi)人走過(guò)的路

植物分子醫(yī)藥技術(shù)研究發(fā)展近30多年,由于其存在表達(dá)量低、純化工藝復(fù)雜、規(guī);щy等問(wèn)題,植物分子醫(yī)藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化一直發(fā)展緩慢。迄今為止,還未有植物源的重組血清白蛋白成功獲批上市過(guò)。

說(shuō)白了,植物分子藥物究竟能不能打,誰(shuí)也不清楚。因?yàn)楹淘镒叩穆,是一條沒(méi)有人走過(guò)的路。

事實(shí)上,創(chuàng)業(yè)之初,創(chuàng)始人楊代常也曾因?yàn)榧兓胶脱芯糠较蚴苜|(zhì)疑,在做輔料還是做注射間搖擺。最后公司決定,通過(guò)輔料產(chǎn)品獲取營(yíng)收的同時(shí),瞄準(zhǔn)難度更大的藥用注射級(jí)別。

2021年,禾元生物重組人血清白蛋白(藥用輔料級(jí)別、培養(yǎng)基級(jí)別等產(chǎn)品)收入1711萬(wàn)元。不過(guò),這對(duì)于其研發(fā)投入來(lái)說(shuō),杯水車(chē)薪。2021年禾元生物研發(fā)投入為7521萬(wàn)元。

比起研發(fā)投入,市場(chǎng)更大的擔(dān)憂(yōu)或許在于,這條沒(méi)有人走過(guò)的路,真得能走得通嗎?

以純化工藝來(lái)說(shuō),根據(jù)招股書(shū),注射級(jí)別重組人白蛋白純度要在99.9999%以上,且要求宿主細(xì)胞雜質(zhì)安全性好。這也是輔料級(jí)別和臨床注射級(jí)別的重組人白蛋白的主要區(qū)。輔料級(jí)不需要像注射級(jí)一樣達(dá)到99.9999%的純度。

這是由于人白蛋白的臨床使用劑量比較大,對(duì)于人體的免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō),毫克或微克級(jí)生物源雜質(zhì)可能就是致命的。可能你會(huì)想,不斷純化總能達(dá)到純度要求。

但這里還需要考慮成本的問(wèn)題。如果重組人白蛋白的成本超過(guò)了人血白蛋白,又何談成本優(yōu)勢(shì)。如何以低成本獲得高質(zhì)量的重組人白蛋白是開(kāi)發(fā)該產(chǎn)品的核心問(wèn)題之一。

再比如規(guī);瘑(wèn)題,從海外發(fā)展經(jīng)驗(yàn)來(lái)看,盡管研究人員和企業(yè)努力在傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因食品/飼料和植物合成生物之間劃出界限,但后者仍被卷入了食品工業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、環(huán)保組織、媒體、政治家和公眾之間不斷升級(jí)的沖突之中。

也有不少企業(yè)成了沖突的犧牲品,比如SemBioSys Genetics,它的生物仿制胰島素已處于 I/II 期臨床試驗(yàn)。孟山都、拜耳、陶氏、先正達(dá)紛紛退出。

直到今天,研究人員和企業(yè)一直渴望促進(jìn)植物的經(jīng)濟(jì)效益,尋求環(huán)境,經(jīng)濟(jì)和技術(shù)之間平衡措施。

當(dāng)然,挫折和風(fēng)險(xiǎn)是新藥研發(fā)路上的?。這并不會(huì)改變新藥向前的趨勢(shì),就像基因工程極大推動(dòng)生物藥的發(fā)展,回過(guò)頭去看,開(kāi)創(chuàng)性的研究是技術(shù)觸發(fā)點(diǎn),導(dǎo)致了科學(xué)研究的爆炸式增長(zhǎng)。

而今天,越來(lái)越多尖端的生物技術(shù)平臺(tái)技術(shù)正在成熟。細(xì)胞和基因治療、mRNA、蛋白質(zhì)降解物、多特異性抗體和抗體藥物偶聯(lián)物正在從不確定的領(lǐng)域跨越到接近確定的治療領(lǐng)域。

這一次新冠疫情,加速了mRNA技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化落地。新冠疫苗的成功,讓全球mRNA選手都對(duì)該技術(shù)的未來(lái)信心倍增。

這再次告訴我們,任何科學(xué)進(jìn)步取得重大飛躍背后,都有著一個(gè)鮮為人知的真理:開(kāi)創(chuàng)性的科學(xué)看起來(lái)是行不通的,直到它最終被實(shí)現(xiàn)。

那么,禾元生物的植物源重組人血清白蛋白,會(huì)創(chuàng)造新的歷史飛躍還是落入歷史塵埃?

無(wú)論如何,我們都期待著人血白蛋白不再短缺的那一天。

       原文標(biāo)題 : 水稻造人血清白蛋白,更大的市場(chǎng)更艱巨的挑戰(zhàn)

聲明: 本文由入駐維科號(hào)的作者撰寫(xiě),觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場(chǎng)。如有侵權(quán)或其他問(wèn)題,請(qǐng)聯(lián)系舉報(bào)。

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