前言

基因治療的概念是在20世紀70年代初提出來的，最初的概念是引入一個正常的基因來取代一個突變基因，雖然現(xiàn)在有更多的替代方法，如基因編輯和堿基編輯，但它仍然是我們高度依賴的主要策略之一。

2012年歐洲批準Glybera，這是西方國家首個基因治療產(chǎn)品，也是全球首個針對基因疾病的基因治療。盡管Glylbera在商業(yè)上并不成功，但它打開了基因治療的大門。在隨后的幾年里，一些基因治療產(chǎn)品陸續(xù)涌入市場，Strimvelis于2016年在歐洲獲得批準，CAR－T療法（Kymriah和Yescarta）和Luxturna分別于2017年獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準。

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2015年以來，全球基因治療行業(yè)開始高速發(fā)展。到2016年，全球和國內(nèi)基因治療市場規(guī)模分別為5，040萬美元、1，500萬元；2020年全球基因市場規(guī)模有所增長，達到20．8億美元。據(jù)預計，2025年，全球市場和國內(nèi)市場將分別達到近305．4億美元和178．9億元。基因治療成為繼小分子藥物、抗體藥物之后的生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)革命。

基因治療的發(fā)展階段

基因治療從發(fā)明到初步應用以及目前的蓬勃發(fā)展，經(jīng)歷了下面的四個階段：

基礎(chǔ)研究階段（1909－1973）

最早，Wilhelm Johannsen創(chuàng)造了“基因”一詞，然后在大約半個世紀后，F(xiàn)rancis Crick和JamesWatson發(fā)現(xiàn)了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)。細菌中基因轉(zhuǎn)移的基本原理在20世紀60年代被發(fā)現(xiàn)，隨后被發(fā)展為真核生物轉(zhuǎn)染技術(shù)。到20世紀70年代，限制酶和連接酶的應用構(gòu)成了基因操縱的基礎(chǔ)，重組DNA技術(shù)使研究人員能夠?qū)⑦x定的治療基因引入工程載體。隨著發(fā)現(xiàn)病毒轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)的能力，病毒載體已成為一種有前途的有效基因轉(zhuǎn)移工具。這些技術(shù)進步使科學家能夠創(chuàng)建將特定遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到靶細胞中的基因治療載體。

早期的基因治療臨床實踐（1989–2003）

基因治療的第一次臨床實踐開始于1989年，一種逆轉(zhuǎn)錄病毒被用于在腫瘤浸潤淋巴細胞上表達新霉素抗性標記物，該標記物用于黑色素瘤免疫治療中追蹤浸潤淋巴細胞。1990年，賓夕法尼亞大學的科學家對一名四歲的女孩Ashanti Desilva進行了第一次成功的基因治療臨床試驗。她被診斷為嚴重聯(lián)合免疫缺陷（SCID），研究人員使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將腺苷脫氨酶（ADA）的正常拷貝轉(zhuǎn)移到她的T細胞。目前她已經(jīng)可以正常生活。

然而，病毒載體的使用伴隨著一些不良事件，如插入突變和免疫反應，這阻礙了臨床基因治療的進展。2000年，巴黎的歐洲研究人員報告了一項X連鎖SCID基因治療的成功臨床試驗。然而，20名接受治療的兒童中有5名在后期發(fā)展為白血病，這是因為在載體引入轉(zhuǎn)基因后激活了一種癌基因。與此同時，1999年，Jesse Gelsinger，一名18歲的男孩，被診斷患有一種罕見的代謝性疾病，他自愿成為接受編碼鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶基因治療的患者。然而不幸的是，其因大規(guī)模凝血障礙和隨后的多器官衰竭而死亡，成為基因治療的第一位死亡患者。盡管這些挫折減緩了基因治療的進展，但它們也展示了基因治療的潛力及其光明的未來。

繁榮發(fā)展階段（2003－2022）

2003年，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準了Gendicine，這是首款用于頭頸部癌癥的基因治療產(chǎn)品。兩年后，SFDA批準了Oncorine，這是第一種用于鼻咽癌的溶瘤病毒。十年后的2012年，歐洲藥品管理局（EMA）批準了首個針對脂蛋白脂酶缺乏癥的基因治療產(chǎn)品Glybera，臨床試驗數(shù)量幾乎翻了一番。

首個體外基因治療產(chǎn)品Strimvelis于2016年獲得EMA批準。2017年，F(xiàn)DA批準了兩種嵌合抗原受體（CAR）T細胞產(chǎn)品Kymriah和Yescarta，這是為未來產(chǎn)品鋪平道路的關(guān)鍵里程碑。Luxturna是FDA批準的首個用于Leber先天性黑蒙（LCA）的體內(nèi)AAV基因治療產(chǎn)品，并于2017年獲得批準。2019年，F(xiàn)DA批準了迄今為止最昂貴的藥物Zolgensma，這是一種AAV產(chǎn)品，適用于兒童脊髓性肌肉萎縮癥。批準的基因治療產(chǎn)品數(shù)量每年都在增加。

未來的發(fā)展（2022–2025）

根據(jù)之前的臨床試驗和目前批準的產(chǎn)品，這一前景廣闊的醫(yī)學領(lǐng)域似乎比以往任何時候都發(fā)展得更快，預計在不久的將來會有數(shù)十種新的產(chǎn)品獲批。我們正在逐步將基因治療納入更廣泛的疾病治療領(lǐng)域。

癌癥基因治療的臨床概況

目前基因治療的臨床應用可分為三個主要領(lǐng)域：癌癥、遺傳性疾病和傳染病。

雖然基因治療被認為是對某些遺傳疾病的治療，但癌癥是基因治療最常見的疾病。從2010年到2020年，癌癥相關(guān)臨床試驗占所有研究的大多數(shù)。血液學癌癥是研究最多的癌癥，其次是胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。

CAR－T細胞是免疫治療中最知名和最成功的基因治療應用之一。從目前針對癌癥的臨床試驗來看，大多數(shù)試驗都處于第一階段。第2階段臨床試驗的數(shù)量也很高，但只有少數(shù)進行了隨后的第3階段試驗。

迄今為止，已批準幾種基因治療產(chǎn)品用于治療癌癥，包括gendicine、oncorine、rexin－G、imlygic、delytact和八種CAR－T細胞，包括kymriah、yescarta、tecartus、breyanzi、abecma、ARI－0001、carteyva和carvykti。

遺傳疾病基因治療的臨床概況

與癌癥不同，大多數(shù)這類疾病，如地中海貧血、Deschene肌營養(yǎng)不良（DMD）和囊性纖維化，都是遺傳性的。半數(shù)以上的臨床試驗集中于代謝障礙、眼部疾病和凝血障礙。進一步，臨床試驗最多的遺傳疾病是SMA、DMD、血友病B、ADA－SCID和β－地中海貧血。

與癌癥相比，遺傳性疾病的3期臨床試驗比例更高。LCA、SMA、ATTR淀粉樣變、原發(fā)性高草酸尿癥、淀粉樣神經(jīng)疾病、DMD、脂蛋白脂酶缺乏癥、家族性乳糜微粒血癥綜合征和高甘油三酯血癥是3期試驗中正在研究的遺傳性疾病。此外，還有兩項4期臨床試驗，包括兩種FDA和EMA批準的基因治療產(chǎn)品，Spinraza和Zolgensma治療SMA。

盡管遺傳性疾病臨床試驗的總數(shù)少于癌癥，但目前批準用于遺傳性疾病的產(chǎn)品數(shù)量更高（20對13）。迄今為止，已批準ADA－SCID、DMD、SMA、LCA、B型地中海貧血和多種代謝疾病的產(chǎn)品。

傳染病及其他基因治療的臨床概況

人們一直在努力尋找治療一些最嚴重傳染病的方法，如AIDS或瘧疾，基因治療也不例外。盡管它們只占基因治療臨床試驗的一小部分，但隨著新冠肺炎大流行的出現(xiàn)，自2019年12月以來啟動了29項針對新冠肺炎的試驗。艾滋病、新冠肺炎、瘧疾、埃博拉、丙型肝炎、人乳頭瘤病毒感染和乙型肝炎是臨床試驗次數(shù)最多的傳染病。

大多數(shù)臨床試驗使用疫苗接種策略來誘導對相應疾病的免疫力。只有少數(shù)處于晚期階段的基因療法，即使用DNA作為乙肝病毒載體的基因療法。從獲批的產(chǎn)品來看，基因治療策略在有效解決傳染病方面還有很長的路要走。

此外，除了癌癥、遺傳病和傳染病外，基因治療的研究也已用于外周血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、冠狀動脈疾病、心肌缺血和梗死、糖尿病神經(jīng)病變、過敏性鼻炎、心力衰竭和增生性瘢痕。

基因治療臨床實驗的地區(qū)分布

20世紀90年代初，美國國家衛(wèi)生研究所進行了第一次成功的基因治療臨床試驗。盡管自那時以來，美國的基因治療臨床試驗比任何其他國家都多，但中國率先批準了首個可商業(yè)化的基因治療產(chǎn)品（Gendicine）。20世紀90年代末，歐洲的幾個國家是最早實施基因治療的國家之一。

目前，美國和中國主導了基因治療臨床試驗，約占所有試驗的80％。近年來，包括英國、法國、西班牙和德國在內(nèi)的其他幾個國家在這一前景廣闊的領(lǐng)域表現(xiàn)出色。在多個國家的研究所或大學的合作下，正在進行的臨床試驗越來越多。2010年至2020年，基因治療臨床試驗的數(shù)量翻了一番。

小結(jié)

基因治療從進入臨床實踐至今已有約三十年�？v觀上個世紀基因治療的發(fā)展趨勢，我們已經(jīng)進入了一個新時代，過去十年獲批的基因治療產(chǎn)品數(shù)量不斷增加就是證明。并且隨著遺傳學及生物技術(shù)的發(fā)展突破，如CRISPR－CAS基因編輯，使得基因療法可治療疾病的種類更為廣闊。

對基因治療臨床試驗的十年趨勢分析表明，雖然基因療法主要用于癌癥和遺傳性疾病，但包括艾滋病、瘧疾和人乳頭瘤病毒等多項傳染病臨床試驗都已進入臨床晚期研究階段。在過去10年，體外基因治療已經(jīng)取得了一定的進展，目前的管線眾多，而體內(nèi)基因治療也將會在未來十年迎來新的發(fā)展高潮。

參考文獻：

1．Gene therapy clinical trials， where dowe go？ An overview． Biomed Pharmacother．2022 Sep；153：113324

       原文標題 : 全球基因治療的臨床概況