一項新研究在大腦免疫細胞中新發(fā)現的“代謝開關”可能會導致開發(fā)治療阿爾茨海默病的藥物。

南洋理工大學

3月15日消息

新加坡南洋理工大學 (Nanyang Technological University ，NTU) 的科學家發(fā)現，在阻斷和關閉這個“開關”后，稱為小膠質細胞的大腦免疫細胞能夠去除可能積聚并導致阿爾茨海默病的有毒蛋白質。研究于近日發(fā)表在《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）雜志上。

研究于2023年2月14日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影響因子：12.779）雜志上

患有這種疾病的人的小膠質細胞往往會受損，這使得它們清除細胞有毒廢物的能力降低。為了恢復清理功能，科學家們通過阻止一種關鍵酶附著在免疫細胞的能量產生部分，“關閉”了它們低效的新陳代謝。

實驗室實驗的結果為開發(fā)專門針對腦免疫細胞代謝的藥物奠定了基礎，以治療阿爾茨海默病，該病占全球所有失智癥病例的 60% 至 70%。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，到 2030 年全球將有 7,800 萬人患上失智癥。

此類藥物在醫(yī)療保健領域備受關注。雖然有方法可以治療阿爾茨海默病的癥狀，但目前尚無明確的治愈方法，這種疾病往往會影響老年人并損害人們的思考能力。

腦免疫細胞小膠質細胞(綠色)聚集在毒性β-淀粉樣蛋白(紅色)周圍

破解新陳代謝難題

由 NTU 李光前醫(yī)學院（Lee Kong Chian School of Medicine）南洋助理教授 Anna Barron 領導的研究人員的研究結果源于他們對一種叫做轉運蛋白（Translocator Protein, TSPO）的生物分子功能的研究，這種蛋白存在于免疫細胞的能量產生部分，廣泛用于臨床研究以追蹤炎癥。

Barron 助理教授的團隊此前的研究曾表明，激活這種蛋白質的藥物可以減少大腦中有毒廢物的積聚，從而改善患有阿爾茨海默病的小鼠的狀況。但這如何運作尚不清楚。

助理教授 Anna Barron （中）及研究團隊

該團隊通過對患有阿爾茨海默病的小鼠細胞進行的最新實驗破解了這個難題。他們的工作表明，轉運蛋白對于大腦的小膠質細胞免疫細胞產生自身能量至關重要。

小膠質細胞執(zhí)行“吞噬”和去除 β-淀粉樣蛋白的重要功能，β-淀粉樣蛋白是一種有毒蛋白質，其在大腦中的積聚會導致神經細胞受損和死亡，從而導致阿爾茨海默病。為了正常工作并清除有毒廢物，免疫細胞需要大量能量。

研究小組表明，如果沒有轉運蛋白，患有阿爾茨海默病的小鼠的小膠質細胞會出現能量問題，無法清除 β-淀粉樣蛋白，從而導致小鼠的疾病惡化。

“我們發(fā)現缺乏轉運蛋白的小膠質細胞類似于在衰老和阿爾茨海默病中觀察到的受損小膠質細胞，” Barron 助理教授說， “這些受損的小膠質細胞無法有效地產生能量，并且無法清除患有阿爾茨海默病的小鼠體內的有毒廢物。”

實驗還表明，當轉運蛋白缺失時，一種名為己糖激酶-2 （hexokinase-2）的酶會代謝糖，在小膠質細胞中發(fā)揮作用以進行補償。這種酶促進了細胞產生能量的低效方式。令人驚訝的是，當己糖激酶-2 粘附在稱為線粒體的細胞能量產生部分時，它會被激活。

研究人員發(fā)現，當暴露于毒性更強的 β-淀粉樣蛋白時，己糖激酶-2 在小膠質細胞中也會被激活，就像在阿爾茨海默病中發(fā)生的那樣�？茖W家們認為，這一發(fā)現有助于部分解釋小膠質細胞如何在阿爾茨海默病患者和人們衰老時失效。

為了操縱酶在小膠質細胞能量產生中的作用，NTU 研究人員開發(fā)了一種光激活工具。他們的工具包括將藍光照射到經過基因改造的己糖激酶-2 酶上，以“關閉”其功能之一。

當這種情況發(fā)生時，它會阻止酶粘附在小膠質細胞能量產生部分的能力，并迫使細胞停止依賴低效的能量產生方法。實驗結果表明，這將它們清除 β-淀粉樣蛋白的能力提高了近 20%。

然而，如果己糖激酶-2 的粘附能力沒有被阻斷并且其功能只是通過簡單地使酶失活而被破壞，則它無助于小膠質細胞清除廢物。這一見解為未來的藥物靶點提供了重要線索。

靶向藥物開發(fā)

Barron 助理教授說，她的團隊的研究結果為他們開發(fā)可特異性作用于大腦中免疫細胞新陳代謝的藥物以治療阿爾茨海默病提供了基礎。

例如，可以開發(fā)藥物來促使大腦的小膠質細胞更有效地產生能量，從而清除有毒的 β-淀粉樣蛋白，從而預防阿爾茨海默病。

這些藥物可以靶向己糖激酶-2，這種酶在阿爾茨海默病患者的大腦小膠質細胞中含量很高。

該團隊預計，針對阿爾茨海默病的靶向藥物將比目前正在研究的那些藥物有所改進，這些藥物不會專門針對大腦小膠質細胞的新陳代謝進行歸零。

該團隊正在計劃的未來研究包括在小鼠身上進行實驗，以驗證他們在細胞中觀察到的東西可以在動物身上復制，而動物的生理條件可能會對結果產生意想不到的影響。

使用光激活工具控制小膠質細胞新陳代謝的方法也將被證明有助于研究細胞中能量產生如何在其他疾病和病癥（包括糖尿病和肥胖癥）中發(fā)揮作用。

“這個工具為我們提供了一種了解新陳代謝如何導致疾病的方法。從歷史上看，這一直很難研究，因為大多數控制新陳代謝的方法都是不可逆的，會導致毒性或無法靶向目標細胞。然而，我們的工具允許我們以一種可逆的方式控制特定細胞中的能量過程，這種方式也不會殺死正在研究的細胞，” Barron 助理教授說。

新加坡南洋理工大學創(chuàng)辦時間：1955年 南洋大學 1981年 南洋理工學院 1991年 南洋理工大學

參考文獻

Source：Nanyang Technological University

New way to clear brain waste linked to Alzheimer's disease

Reference：

Mitochondrial control of microglial phagocytosis by the translocator protein and hexokinase 2 in Alzheimer’s disease

Lauren H. Fairley, Kei Onn Lai, Jia Hui Wong and Anna M. Barron, PNAS February 14, 2023 120 (8) e2209177120 https://doi.org/10.1073/pnas.2209177120

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       原文標題 : 清除與阿爾茨海默病有關的大腦廢物的新方法