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演變中的腫瘤微環(huán)境

前言

在過(guò)去的幾十年里,我們對(duì)癌癥的理解發(fā)生了根本性的變化。我們現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到,癌癥不僅僅是一種疾病,而是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),涉及廣泛的非癌細(xì)胞及其在腫瘤內(nèi)的無(wú)數(shù)相互作用。腫瘤微環(huán)境(TME)包括多種免疫細(xì)胞類(lèi)型、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和各種其他組織-受體細(xì)胞類(lèi)型。這些宿主細(xì)胞曾被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的旁觀者,但現(xiàn)在已知在癌癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

TME的細(xì)胞組成和功能狀態(tài)可能會(huì)因腫瘤發(fā)生的器官、癌癥細(xì)胞的固有特征、腫瘤分期和患者特征而大不相同。了解TME從腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、侵襲到轉(zhuǎn)移性播散和生長(zhǎng)的各個(gè)階段的重要性,了解腫瘤細(xì)胞內(nèi)在、細(xì)胞外和疾病進(jìn)展的系統(tǒng)介質(zhì)之間的復(fù)雜相互作用,對(duì)于合理開(kāi)發(fā)有效的抗癌治療至關(guān)重要。

TME形成的基本原則

癌細(xì)胞通過(guò)招募和重編程非癌宿主細(xì)胞以及重塑血管系統(tǒng)和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)來(lái)協(xié)調(diào)支持腫瘤的環(huán)境。這個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程依賴(lài)于癌癥細(xì)胞和TME的常駐或招募的非癌細(xì)胞之間的異型相互作用。有多種機(jī)制可以調(diào)節(jié)這種細(xì)胞間對(duì)話(huà),包括通過(guò)細(xì)胞間接觸和旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)。接觸依賴(lài)性通訊由粘附分子介導(dǎo),包括整合素、鈣粘蛋白、選擇素和免疫球蛋白超家族成員,也通過(guò)間隙連接和膜蛋白通道介導(dǎo)。

除了直接的細(xì)胞-細(xì)胞接觸外,通過(guò)釋放細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶的旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)TME內(nèi)的細(xì)胞間通訊也至關(guān)重要。這些分子是為了應(yīng)對(duì)癌癥固有特征和細(xì)胞應(yīng)激而分泌的,它們可以來(lái)源于TME中的多種細(xì)胞類(lèi)型,并通過(guò)與受體結(jié)合或ECM重塑對(duì)靶細(xì)胞發(fā)揮直接和間接作用。ECM通過(guò)充當(dāng)分泌分子的基質(zhì)和細(xì)胞粘附和遷移的底物來(lái)促進(jìn)細(xì)胞間通信。蛋白酶對(duì)ECM的重塑釋放了束縛的分子,從而產(chǎn)生局部高濃度的釋放介質(zhì)。此外,癌癥和TME細(xì)胞通過(guò)包括整合素和CD44在內(nèi)的受體直接接觸周?chē)腅CM,從而形成癌癥中復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。

TME的組成和功能狀態(tài)在患者之間可能有很大差異,即使在同一癌癥類(lèi)型中也是如此;颊叩奶囟ㄒ蛩兀挲g、性別、生活方式、體重指數(shù)和微生物組,可以影響TME,腫瘤發(fā)生的器官也會(huì)影響TME。不同的器官具有獨(dú)特的組織固有免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞類(lèi)型,組織類(lèi)型可以決定這些細(xì)胞的功能狀態(tài)。

除了解剖部位依賴(lài)的機(jī)制外,TME最重要的調(diào)節(jié)器可能是癌癥細(xì)胞本身。癌癥的細(xì)胞內(nèi)在特征,包括改變的(表觀)遺傳學(xué)、代謝重編程和解除調(diào)控的信號(hào),是腫瘤如何形成其微環(huán)境的關(guān)鍵決定因素。隨著高分辨率分析技術(shù)的迅速發(fā)展,癌癥固有特征和TME之間的更多聯(lián)系將被揭示,這可能為針對(duì)單個(gè)腫瘤合理設(shè)計(jì)TME靶向策略奠定基礎(chǔ)。

腫瘤起始:組織穩(wěn)態(tài)的破壞

惡性細(xì)胞必須克服多個(gè)節(jié)點(diǎn)才能成功形成腫瘤,其中許多取決于破壞周?chē)M織的正;盘(hào),然后劫持微環(huán)境過(guò)程來(lái)支持發(fā)展中的腫瘤。

從免疫攻擊到免疫逃避的平衡

我們的免疫系統(tǒng)對(duì)于抵御危及生命的病原體、傷口愈合和根除受損細(xì)胞至關(guān)重要。為了執(zhí)行這些功能,免疫系統(tǒng)具有令人難以置信的多樣性和適應(yīng)性,具有嚴(yán)格控制的機(jī)制來(lái)限制組織損傷和恢復(fù)體內(nèi)平衡。

對(duì)癌癥演變的分析表明,初始低度病變的特征是原始T細(xì)胞大量涌入,表明免疫系統(tǒng)在其最早階段就感應(yīng)到了轉(zhuǎn)化。然而,隨著病變的進(jìn)展,觀察到活化的T細(xì)胞和髓系細(xì)胞積聚的轉(zhuǎn)變,以及參與免疫抑制的基因上調(diào);罨腃D8+T細(xì)胞減少,PD-L1和CTLA4表達(dá)增加,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)增多,T細(xì)胞受體(TCR)克隆類(lèi)型減少。隨著這些病變的進(jìn)展,向免疫抑制性TME的轉(zhuǎn)變隨之而來(lái)。

在腫瘤發(fā)生的早期階段,始發(fā)性腫瘤導(dǎo)致支持腫瘤的炎癥環(huán)境,幾乎所有進(jìn)展性腫瘤都會(huì)誘導(dǎo)不同水平的T細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、,以及CD8+T細(xì)胞的DC排斥或觸發(fā)功能障礙程序。當(dāng)腫瘤同時(shí)刺激髓系細(xì)胞,特別是巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的募集和激活時(shí),這兩種細(xì)胞共同形成了腫瘤支持性炎癥環(huán)境。

炎癥:腫瘤進(jìn)展的催化劑

在發(fā)展中的腫瘤中,炎癥的特征是破壞適應(yīng)性先天免疫細(xì)胞的串?dāng)_。在炎癥信號(hào)傳導(dǎo)延長(zhǎng)、缺氧、低pH和代謝產(chǎn)物水平改變的影響下,這種炎癥會(huì)變?yōu)槁远哂衅茐牧Α?/p>

隨著腫瘤的生長(zhǎng),共同進(jìn)化的免疫環(huán)境發(fā)生了深刻的變化,導(dǎo)致細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞減少、功能失調(diào)的CD8+T淋巴細(xì)胞、免疫抑制性CD4+FoxP3+Treg和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞逐漸增多,而CD4+T細(xì)胞向促炎性Th2表型傾斜,DC表現(xiàn)出成熟和功能缺陷。與此同時(shí),髓系細(xì)胞越來(lái)越多地被動(dòng)員到TME,在那里它們使其表型適應(yīng)局部炎癥。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)和中性粒細(xì)胞(TANs)通常是不同TME中最豐富的髓細(xì)胞。驅(qū)動(dòng)這些細(xì)胞動(dòng)員和激活的關(guān)鍵腫瘤衍生介質(zhì)包括CSF-1、CCL2、VEGF-A、TNF-α和巨噬細(xì)胞的信號(hào)素3A、G-CSF、GM-CSF、IL-6、CXCL1、CXCL2、IL-1β以及中性粒細(xì)胞的IL-8。它們?cè)谌祟?lèi)腫瘤中的存在通常與較差的預(yù)后和較差的治療反應(yīng)相關(guān)。

CAFs和ECM在TME發(fā)展中的多方面作用

與免疫細(xì)胞一起,CAF是許多腫瘤的主要成分。一些腫瘤,如肝細(xì)胞癌,是由異;罨某衫w維細(xì)胞引起的,特別是在纖維化或肝硬化的肝臟中。其他類(lèi)型的癌癥也可以誘導(dǎo)纖維化,單細(xì)胞技術(shù)的最新進(jìn)展揭示了以前未被重視的CAF的表型和功能多樣性。

CAFs對(duì)TME的動(dòng)態(tài)變化也表現(xiàn)出可塑性。最近的研究表明,CAF由多種亞型組成,這些亞型在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中發(fā)生變化,并在空間上受到調(diào)節(jié)。在胰腺癌中,三種不同的CAF亞型共存:肌成纖維細(xì)胞(myCAF)、炎癥CAF(iCAF)和抗原呈遞CAF(apCAF),具有不同功能和轉(zhuǎn)錄組可塑性。在其他癌癥類(lèi)型中,也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的CAF亞群。

最近的研究表明,CAFs可以通過(guò)多種機(jī)制幫助腫瘤逃避免疫控制。CAF主要負(fù)責(zé)TME內(nèi)ECM的沉積和重塑。CAF通過(guò)分泌CXCL12和TGF-β導(dǎo)致ECM沉積產(chǎn)生物理屏障,直接阻止T細(xì)胞募集或激活。此外,CAFs還通過(guò)分泌包括IL-6、IL-1β、VEGF、CSF-1、CCL2在內(nèi)的介質(zhì)動(dòng)員和編程免疫抑制性髓系細(xì)胞,間接干擾抗腫瘤免疫,并通過(guò)促進(jìn)Tregs的積累發(fā)揮免疫抑制活性。CAF還直接影響癌癥細(xì)胞。在人類(lèi)乳腺癌和肺癌樣本中,CD10+GPR77+CAF亞群通過(guò)分泌IL-6和IL-8為癌癥干細(xì)胞提供生存空間,從而促進(jìn)腫瘤形成和化療抵抗。

血管生成促進(jìn)癌癥進(jìn)展

血管生成,即發(fā)展新生血管的過(guò)程,對(duì)腫瘤的發(fā)生至關(guān)重要。血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,涉及內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、壁細(xì)胞、癌癥細(xì)胞、腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞和CAFs之間的廣泛串?dāng)_。腫瘤血管不斷暴露于促血管生成的因素,導(dǎo)致血管系統(tǒng)紊亂、滲漏和彎曲。這會(huì)影響腫瘤的氧合,改變免疫細(xì)胞動(dòng)力學(xué),并減少藥物對(duì)腫瘤的滲透。

組織缺氧是血管生成的主要誘因。許多對(duì)缺氧有反應(yīng)的分子可以促進(jìn)血管生成轉(zhuǎn)換,其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其下游信號(hào)通路是主要的驅(qū)動(dòng)因素。此外,腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞通過(guò)促血管生成介質(zhì),包括VEGF-A、FGF2、PIGF、TNF和BV8,促進(jìn)腫瘤血管生成和增加血管通透性。這些細(xì)胞還產(chǎn)生蛋白酶,如MMPs和組織蛋白酶,這些蛋白酶分解ECM并釋放螯合的促血管生成分子,使其具有生物可利用性。

重要的是,血管系統(tǒng)和免疫細(xì)胞之間的作用是相互的。越來(lái)越多的證據(jù)表明,腫瘤誘導(dǎo)的血管生成有助于免疫抑制和免疫逃避。例如,調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞歸巢和運(yùn)輸?shù)难苷掣椒肿涌梢员幌抡{(diào),腫瘤相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)較低水平的ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素和P-選擇素。相反,包括IDO、TIM3和PD-L1在內(nèi)的抑制性免疫檢查點(diǎn)分子可以在腫瘤血管上上調(diào)。

腫瘤進(jìn)展:癌細(xì)胞的侵襲和遷移

一旦腫瘤成功地在血管生成、炎癥和纖維化之間建立了相互加強(qiáng)的聯(lián)系,它們就可以進(jìn)入疾病進(jìn)展的下一階段:局部侵襲。侵襲性生長(zhǎng)是癌癥的主要特征之一,為轉(zhuǎn)移性傳播奠定了基礎(chǔ)。

侵襲是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過(guò)程,為了與鄰近的癌細(xì)胞分離,必須破壞上皮細(xì)胞與細(xì)胞之間的粘附。細(xì)胞間粘附蛋白(E-鈣粘蛋白)的缺失是這一過(guò)程的核心,通常伴有上皮-間充質(zhì)(EMT)樣的過(guò)渡狀態(tài)。來(lái)自TME的因素促進(jìn)了癌癥細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換,導(dǎo)致局部侵襲。此外,越來(lái)越多的證據(jù)表明,CAF通過(guò)其重塑和施加物理拉力在ECM中生成軌跡,從而實(shí)現(xiàn)癌癥細(xì)胞的集體侵襲。其他TME細(xì)胞也可以促進(jìn)癌癥細(xì)胞的侵襲。例如,在小鼠乳腺癌模型中進(jìn)行的活體顯微鏡(IVM)研究表明,EGFR+癌癥細(xì)胞的侵襲和遷移依賴(lài)于產(chǎn)生EGF的TAMs的共同遷移。這些發(fā)現(xiàn)表明,CAF、免疫細(xì)胞和組織駐留細(xì)胞共同促進(jìn)了癌細(xì)胞的侵襲行為。

轉(zhuǎn)移過(guò)程中的下一個(gè)限速步驟是將癌癥細(xì)胞注入血液或淋巴循環(huán)。癌癥細(xì)胞跨內(nèi)皮層進(jìn)入循環(huán)的機(jī)制復(fù)雜、依賴(lài)于環(huán)境,并受癌癥細(xì)胞固有特征、ECM的特性和血管系統(tǒng)類(lèi)型、微環(huán)境因素以及缺氧程度的影響。通常,TAM與癌細(xì)胞灌注相關(guān)。血管周邊TIE2+ TAM誘導(dǎo)的VEGF-A信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致血管連接的局部丟失,導(dǎo)致血管通透性短暫增加,從而促進(jìn)癌癥細(xì)胞的灌注。此外,除巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞外,中性粒細(xì)胞、周細(xì)胞、CAF、脂肪細(xì)胞和TME的機(jī)械特征,包括ECM結(jié)構(gòu)和間質(zhì)流體壓力,也通過(guò)直接或間接機(jī)制影響癌癥細(xì)胞的灌注。

腫瘤轉(zhuǎn)移:轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成

發(fā)展中的腫瘤對(duì)宿主的影響并不局限于局部TME。通過(guò)旁分泌效應(yīng),原發(fā)腫瘤觸發(fā)一連串事件,在遠(yuǎn)處器官中產(chǎn)生癌癥細(xì)胞傳導(dǎo)微環(huán)境,然后發(fā)生轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。

觸發(fā)一系列系統(tǒng)性變化導(dǎo)致轉(zhuǎn)移前生態(tài)位生成的啟動(dòng)信號(hào)包括腫瘤衍生的可溶性介質(zhì),最顯著的是G-CSF、VEGF-A、PLGF、TGF-β、S100蛋白和TNF,以及攜帶腫瘤信息的EVs,這些腫瘤信息可以轉(zhuǎn)移到BM細(xì)胞和遠(yuǎn)處器官中的駐留細(xì)胞,在那里,它們激活并編程免疫細(xì)胞及其祖細(xì)胞,以動(dòng)員到未來(lái)的轉(zhuǎn)移部位。

其他腫瘤分泌的介質(zhì)可以直接修飾遠(yuǎn)處的器官。例如,低氧4T1乳腺癌細(xì)胞分泌LOX,通過(guò)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成,破壞了正常的骨內(nèi)穩(wěn)態(tài),促進(jìn)了循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)的歸巢和定植。在LLC和B16荷瘤小鼠中,腫瘤衍生的EV攜帶小RNA,激活肺上皮細(xì)胞中的Toll樣受體3(TLR3),刺激中性粒細(xì)胞趨化介質(zhì)的釋放,通過(guò)中性粒細(xì)胞募集最終形成肺轉(zhuǎn)移前生態(tài)位。這些研究表明,原發(fā)性腫瘤破壞了遠(yuǎn)處器官中不同組織駐留細(xì)胞和新動(dòng)員的BM衍生免疫細(xì)胞之間的串?dāng)_,因此有助于轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成。

原發(fā)性腫瘤促進(jìn)轉(zhuǎn)移生態(tài)位的另一個(gè)機(jī)制是通過(guò)腫瘤誘導(dǎo)的全身炎癥和免疫抑制,有利于擴(kuò)散癌細(xì)胞的免疫逃逸。在乳腺癌癥小鼠模型中,全身動(dòng)員分泌IL-1β的中性粒細(xì)胞可增強(qiáng)肺外膜成纖維細(xì)胞分泌前列腺素E3,導(dǎo)致抗腫瘤免疫降低和肺轉(zhuǎn)移增強(qiáng)。

CTC在循環(huán)中的生存之戰(zhàn)

一旦腫瘤細(xì)胞侵入循環(huán),它們就會(huì)在這種外來(lái)微環(huán)境中立即受到一系列不同的生存挑戰(zhàn)。包括由細(xì)胞脫離引起的失巢,血液循環(huán)中的高剪切力以及免疫介導(dǎo)的攻擊,這些共同導(dǎo)致大多數(shù)CTC的死亡。

盡管如此,對(duì)于通過(guò)循環(huán)存活下來(lái)的一小部分CTC來(lái)說(shuō),它們可以通過(guò)各種機(jī)制逃避破壞。其中包括CTC聚集,其通過(guò)誘導(dǎo)NANOG、SOX2和OCT來(lái)促進(jìn)干性;與特定的免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞或血小板的結(jié)合;從而逃避包括NK細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞的作用。與這些機(jī)制一致,CTC聚集與單個(gè)CTC相比,通常與更差的患者預(yù)后有關(guān);而循環(huán)中中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的高比率與多種癌癥的不良預(yù)后相關(guān)。器官嗜性和外滲

對(duì)于通過(guò)循環(huán)存活的一小部分CTC,其轉(zhuǎn)移過(guò)程中的下一個(gè)限速步驟是滲出到轉(zhuǎn)移器官。這在一定程度上取決于每種原發(fā)性癌癥的潛在器官嗜性。轉(zhuǎn)移性可能是高度定型的,例如,乳腺癌癥主要擴(kuò)散到肺、肝、骨和腦,而前列腺癌則表現(xiàn)出向骨擴(kuò)散的高度傾向。這種器官嗜性受到多種機(jī)制的影響,包括趨化因子、代謝物和EV等因素的信號(hào)傳遞,這些因素有助于CTC向特定器官的定向遷移。此外,CTC所走的特定循環(huán)路線(xiàn)以及癌癥細(xì)胞為了進(jìn)入特定器官而必須跨越的不同血管屏障的范圍進(jìn)一步影響了它們的最終目的地。

對(duì)于外滲過(guò)程本身,腫瘤細(xì)胞必須首先停止并附著在內(nèi)皮管腔上,同時(shí)不斷受到周?chē)焖倭鲃?dòng)的血液的高剪切力。腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞粘附分子及其配體、整合素和ECM成分促進(jìn)了這一步驟,并與血液白細(xì)胞滾動(dòng)、粘附和外滲的分子機(jī)制有一些相似之處。血小板和中性粒細(xì)胞可能仍與CTC一起傳播,可以分別通過(guò)選擇素、GPCR或通過(guò)中性粒細(xì)胞外陷阱(NETs)的產(chǎn)生進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)脈管系統(tǒng)的粘附。

粘附后,CTC接下來(lái)穿過(guò)EC連接,也可能穿過(guò)額外的血管細(xì)胞層和ECM,進(jìn)入新的器官實(shí)質(zhì),這通常需要細(xì)胞粘附分子的活性蛋白水解或降解。癌癥細(xì)胞不僅依賴(lài)于在這一步驟中產(chǎn)生的蛋白酶和降解酶,而且還可以通過(guò)產(chǎn)生NET從非癌細(xì)胞釋放這些酶,包括血小板、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。滲出后,CTC通常留在血管附近,這對(duì)決定其命運(yùn)至關(guān)重要。

轉(zhuǎn)移部位腫瘤的休眠和生長(zhǎng)

播散性腫瘤細(xì)胞(DTC)在外滲到繼發(fā)部位后,面臨著來(lái)自外來(lái)組織環(huán)境的一系列新挑戰(zhàn),并且絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞再次被宿主防御機(jī)制殺死,包括免疫監(jiān)測(cè)。少數(shù)存活下來(lái)以培育新器官的DTC通常留在脈管系統(tǒng)附近,來(lái)自血管周?chē)鷳B(tài)位(PVN)和組織特異性生態(tài)位的分子信號(hào),最初將DTC保持在休眠狀態(tài),這可能會(huì)保護(hù)它們免受免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺死。

休眠是轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)中最不為人所知的階段,這些細(xì)胞會(huì)停止增殖,并可以在靜止?fàn)顟B(tài)下存活,有時(shí)長(zhǎng)達(dá)數(shù)年至數(shù)十年。對(duì)控制休眠開(kāi)始的機(jī)制、休眠在潛伏期的維持以及休眠后的重新激活的研究,仍然是癌癥領(lǐng)域的“黑匣子”。 因此有必要充分了解其潛在機(jī)制,尤其是與微環(huán)境的關(guān)鍵相互作用,對(duì)器官特異性轉(zhuǎn)移的這種精細(xì)調(diào)節(jié)。

小結(jié)

隨著近年來(lái)在腫瘤微環(huán)境范圍和理解上的發(fā)展,我們逐漸意識(shí)到TME的巨大復(fù)雜性和相互關(guān)聯(lián)性,以及它在不同器官和患者之間的多樣性。盡管存在這些挑戰(zhàn),但在針對(duì)TME的治療策略也在不斷擴(kuò)展,展現(xiàn)出有希望的前景。其中包括通過(guò)改變ECM、EVs的干預(yù)措施“重編程”TME的治療、細(xì)胞療法和疫苗以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑。現(xiàn)在的關(guān)鍵問(wèn)題是如何以合理和最佳的方式將這些不同的方法結(jié)合起來(lái)。

展望未來(lái),隨著單細(xì)胞分析技術(shù)和人工智能的技術(shù)突破,對(duì)于TME的研究將在未來(lái)幾年取得關(guān)鍵進(jìn)展,以充分實(shí)現(xiàn)針對(duì)TME的癌癥治療。相信在不久的將來(lái),我們將能夠以TME為治療目標(biāo),造福更多的癌癥患者。

參考文獻(xiàn):

1.Theevolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth.Cancer Cell.2023 Mar 13;41(3):374-403

       原文標(biāo)題 : 演變中的腫瘤微環(huán)境

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