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非小細胞肺癌的藥物治療和市場

前言

肺癌是最常見的腫瘤疾病,全世界每年有超過200萬例病例和近180萬人死亡,其中大約85%的肺癌患者被診斷為非小細胞肺癌(NSCLC),肺腺癌(LUAD)和肺鱗狀細胞癌(LUSC)是NSCLC最常見的亞型。過去的20年中,NSCLC的治療已從經(jīng)驗性使用細胞毒性藥物發(fā)展為通過靶向疾病特定分子亞型的耐受性及效果更好的方案。

NSCLC是腫瘤學(xué)中個性化藥物開發(fā)的前沿,其生物標志物驅(qū)動療法的數(shù)量不斷增加,旨在治療具有驅(qū)動突變的腫瘤,如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MEK、MET、RET、KRAS抑制劑,以及最近的HER2抑制劑。此外,免疫檢查點抑制劑(ICIs)也徹底改變了NSCLC的治療模式。 

當前的治療

無驅(qū)動突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC

對于無驅(qū)動突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC,靶向PD-1或PD-L1的ICI是一線治療的基石,用作單藥治療,與化療聯(lián)合使用,或與其他ICI聯(lián)合使用。方法的選擇主要取決于PD-L1表達水平和組織學(xué)亞型。在腫瘤中PD-L1高水平表達(≥50%)的患者中,最常見的是PD-1抑制劑pembrolizumab (Keytruda);PDL1抑制劑atezolizumab(Tecentriq)和PD-1抑制劑cemiplimab(Libtayo)。

腫瘤PD-L1低表達(1-49%)或陰性(<1%)的患者通常接受pemrolizumab聯(lián)合鉑類化療,或不太常見的atezolizumab聯(lián)合鉑類化療。PD-1抑制劑nivolumab(Opdivo)和CTLA4抑制劑ipilimumab(Yervoy)被批準用于腫瘤PD-L1表達≥1%的患者,提供了無化療的選擇。無論PD-L1表達如何,Nivolumab聯(lián)合ipilimumab和有限化療也被批準。

2022年11月,F(xiàn)DA基于III期POSEIDON試驗,批準PD-L1抑制劑durvalumab(Imfinzi)聯(lián)合tremelimumab(Imjudo)和鉑類化療用于無EGFR突變或ALK易位的轉(zhuǎn)移性NSCLC。同一個月,F(xiàn)DA根據(jù)EMPOWER-Lung III期試驗,批準了cemiplimab聯(lián)合鉑類化療作為無EGFR、ALK或ROS1異常的轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療方案。

具有驅(qū)動突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC

EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)osimertinib(Tagrisso)是治療EGFR突變NSCLC的標準藥物,alectinib(Alecensa)是治療ALK易位陽性NSCLC的標準藥物。其他幾種EGFR和ALK TKI也可用一線或后線治療。EGFR/cMET雙特異性抗體amivantamab(Rybrevant)和EGFR TKI mobocertinib(Exkivity)是EGFR外顯子20插入突變患者的選擇,這些患者對經(jīng)典EGFR抑制劑反應(yīng)不佳。

ROS1抑制劑包括crizotinib(Xalkori)和entrectinib(Rozlytrek)被批準用于ROS1突變的NSCLC。BRAF抑制劑dabrafenib(Tafinar)和MEK抑制劑trametinib(Mekinst)的組合被批準用于BRAF-V600E突變的 NSCLC。Capmatinib(Tabrecta)和tepotinib(Tepmetko)可用于MET外顯子14跳躍突變患者,而selpercatinib(Retevmo)和pralsetinib(Gavreto)可用于RET融合的NSCLC。

Sotolasib(Lumakras)是首個獲得FDA加速批準的KRAS抑制劑,用于經(jīng)先前治療的轉(zhuǎn)移性KRAS-G12C NSCLC。根據(jù)第二階段的KRYSTAL-1試驗,于2022年12月FDA加速批準了adagrasib(Krazati),adagrasib與多西他賽的III期試驗正在進行中。2022年8月,基于二期DESTINY-Lung02試驗,抗體偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan(Enhertu)成為首個獲得FDA加速批準的HER2靶向治療用于HER2突變轉(zhuǎn)移性NSCLC。使用生物標志物靶向療法治療的驅(qū)動基因突變患者可以在后線進行免疫治療。

不可切除的局部晚期NSCLC

不可切除的III期NSCLC采用多模式治療,包括序貫或同時的放化療。Durvalumab被批準用于該條件下放化療后的治療,但在歐洲僅限于PD-L1表達≥1%的患者。durvalumab和其他上市ICI的此類臨床試驗正在進行中。

局限性和可切除的局部晚期NSCLC

局部I–II期NSCLC患者接受具有治療目的的手術(shù)或放療,而大多數(shù)IB或II期NSCL患者接受輔助雙重化療?汕谐腎II期NSCLC患者主要采用新輔助化療(放療)或手術(shù)治療,然后進行化療或放化療。在IB–IIIA期非小細胞肺癌中,EGFR外顯子19缺失或外顯子21替代突變的患者有條件在切除后接受osimertinib治療。atezolizumab被批準用于某些切除和化療后PD-L1陽性的II–IIIA期NSCLC患者。2022年3月,F(xiàn)DA批準了用于可切除NSCLC的新輔助nivolumab加鉑類化療。其他一些已上市的ICI和生物標志物驅(qū)動療法正在評估中。 

新興療法

根據(jù)Clarivate的數(shù)據(jù),截至2023年1月12日,NSCLC擁有腫瘤學(xué)領(lǐng)域最具活力的管線之一,有330多種藥物正在積極的臨床開發(fā)中。后期管線跨越了廣泛的作用機制和藥物類別。

ICI在NSCLC管線中占有重要地位。許多新型PD-1/PD-L1抑制劑正處于III期開發(fā)階段,例如retifanlimab。TIGIT是一種新的免疫檢查點靶點,在三期中有幾個候選。盡管在兩個三期試驗(SKYSCRAPER-01和SKYS CRAPER-02)中,以 tiragolumab為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法遭遇挫折,但tiragolumab聯(lián)合atezolizumab對比durvalumab的III期試驗(SKYSCRAPER)仍在進行中。其他新型檢查點靶標包括CD73和NKG2A,III期 PACIFIC-9 試驗正在測試oleclumab(抗CD73)或monalizumab(抗NKG2A)聯(lián)合durvalumab在不可切除的III期NSCLC患者中的效果。

此外,在之前未經(jīng)治療的具有某些EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的MARIPOSA III期試驗中,正在評估EGFR TKI lazertinib聯(lián)合amivantamab 與osimertinib的對比。第三階段MARIPOSA-2試驗正在測試amivantamab聯(lián)合化療加或不加lazertinib用于先前經(jīng)osimertinib治療的患者。HER3靶向ADC patritumab deruxtecan用于某些EGFR突變型的III期NSCLC患者,正在進行II期臨床試驗(HERTHENA-Lung01)。

多靶向血管生成抑制劑lenvatinib正在轉(zhuǎn)移性NSCLC中進行評估。III期LEAP-008試驗比較了既往免疫治療和化療后,lenvatinib單藥或聯(lián)合pembrolizumab與多西他賽的療效。第三階段LEAP-006試驗正在評估將lenvatinib添加到pembrolizumab和化療中作為一線治療對無進展生存期和總生存期的益處。但在LEAP-007的III期試驗中,PD-L1陽性的既往未治療患者中,lenvatinib加pembrolizumab未能提高總生存率,這給LEAP-006蒙上了一層陰影。

MET是EGFR TKI獲得性耐藥的生物標志物。三期SAFFRON試驗正在先前經(jīng)osimertinib治療的EGFR突變和MET過表達的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中,評估MET抑制劑savolitinib聯(lián)合osimertinib治療中的效果。Telisotuzumab vedotin是一種抗MET ADC,目前正處于III期臨床開發(fā)階段,用于先前治療過的MET過表達的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

兩種TROP2靶向ADC,sacituzumab govitecan和datopotamab deruxtecan,正在先前經(jīng)免疫治療和化療后的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中進行III期臨床試驗。datopotamab deruxtecan還在其他III期試驗中,與一線pembrolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合化療進行測試。

NSCLC治療藥物的市場情況

根據(jù)Clarivate 的數(shù)據(jù),非小細胞肺癌藥物在主要市場的銷售額總計241億美元,主要由ICI主導(dǎo)(145億美元;60%的份額),pembrolizumab是最暢銷的藥物(99億美元)。

EGFR靶向療法和ALK/ROS1抑制劑分別達到39億美元和16億美元,這主要得益于osimertinib(33億美元,銷售額第二高的藥物)和alectinib(9.1億美元)的強勁銷售。細胞毒性藥物的銷售額達到24億美元,超過血管生成抑制劑(11億美元)。2021年,BRAF、MEK、MET、RET和KRAS抑制劑的總銷售額為6.5億美元。

預(yù)計到2031年,NSCLC藥物市場將增加一倍,達到480億美元。預(yù)計ICI將獲得超過一半的銷售額(260億美元),Pembrolizumab將保持其最高地位(164億美元)。此外,預(yù)計到2031年,EGFR靶向療法的銷售額將達到115億美元;osimertinib的持續(xù)品牌擴張將是主要的銷售驅(qū)動因素(102億美元)。ALK和ROS1抑制劑預(yù)計將獲得39億美元的收入,其中alectinib的收入為18億美元。BRAF、MEK、MET、RET、KRAS和HER2抑制劑的增長將相對緩慢(加起來29億美元),因為這些驅(qū)動基因突變非常罕見,在某些情況下,還存在同類競爭。血管生成抑制劑預(yù)計將收入12億美元,其中l(wèi)envatinib收入5.6億美元?笻ER3和抗TROP2ADC的銷量可能會很低。

參考文獻:

1. Thenon-small-cell lung cancer drug market. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan 23.  

       原文標題 : 非小細胞肺癌的藥物治療和市場

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報。

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