“LAG-3是下一個(gè)‘Big Kid’。”

日前，在接受媒體采訪時(shí)，再生元的臨床科學(xué)高級(jí)副總裁Israel Lowy如是說(shuō)道。

所謂big kid，指正在茁壯成長(zhǎng)中的新事物。Israel Lowy對(duì)LAG-3靶點(diǎn)充滿期待，并不讓人感到意外。

去年，百時(shí)美施貴寶率先沖線，已經(jīng)證實(shí)了該靶點(diǎn)已經(jīng)不存在“成藥”性的質(zhì)疑。與此同時(shí)，再生元聯(lián)合療法帶來(lái)了更好的臨床數(shù)據(jù)，最終使得Israel Lowy充滿期待。

那么，Israel Lowy能否美夢(mèng)成真？LAG-3大戰(zhàn)，誰(shuí)又將會(huì)成為大贏家？

/ 01 / 起死回生的LAG-3

與PD-1相似，LAG-3也是檢查點(diǎn)抑制劑，能夠與MHC-II類分子（主要組織相容性復(fù)合體）結(jié)合。MHC蛋白負(fù)責(zé)將外來(lái)抗原呈遞給免疫系統(tǒng)，激活T細(xì)胞攻擊。

不過(guò)，當(dāng)MHC與LAG-3結(jié)合時(shí)，T細(xì)胞活化也被抑制，這就給了癌細(xì)胞可乘之機(jī)。

因此，抑制LAG-3同樣能給免疫系統(tǒng)“松剎車”。那么，兩個(gè)剎車一起松，會(huì)不會(huì)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷性更強(qiáng)？答案是，會(huì)。

雖然LAG-3和PD-1同為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，但它們介導(dǎo)不同的信號(hào)通路，能產(chǎn)生協(xié)同作用，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的耗竭。

并且，臨床前研究發(fā)現(xiàn)在人體腫瘤組織的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞上共表達(dá)LAG3和PD-1，理論上同時(shí)抑制PD-1/PD-L1、LAG-3/MHC-II這兩條信號(hào)通路可以更有效地解除免疫抑制，達(dá)到抗腫瘤效果。

也就是說(shuō)，同時(shí)松掉這兩個(gè)剎車，將會(huì)起到1+1>2的作用。

去年3月份，百時(shí)美施貴寶的LAG-3抗體Relatlimab聯(lián)合PD-1抗體Nivolumab，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤獲批上市，也進(jìn)一步證明了LAG-3和PD-1協(xié)同作用機(jī)制的有效性。

圍繞著LAG-3+PD-1的聯(lián)合療法研發(fā)變得如火如荼。

/ 02 / 開(kāi)啟升維戰(zhàn)爭(zhēng)

目前，最具競(jìng)爭(zhēng)力的似乎是再生元的聯(lián)合療法組合。

在去年的ESMO大會(huì)上，再生元公布了PD-1 抑制劑聯(lián)合LAG-3單抗fianlimab治療黑色素瘤患者的研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示ORR為63.8%。

作為對(duì)比，百時(shí)美施貴寶O藥/LAG-3聯(lián)合療法的ORR僅有43.7%。看起來(lái)，再生元聯(lián)合療法要更為強(qiáng)勢(shì)。

今年的ASCO大會(huì)上，再生元再次帶來(lái)了最新的研究數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，在三個(gè)獨(dú)立的晚期黑色素瘤患者隊(duì)列中，ORR為56%到63%，治療效果大約是歷史上在類似環(huán)境中單獨(dú)使用抗PD-1抗體的兩倍。

在對(duì)三個(gè)聯(lián)合隊(duì)列的事后分析中，ORR為61%，根據(jù)Kaplan-Meier估計(jì)中位無(wú)進(jìn)展生存期為15個(gè)月。

這些數(shù)據(jù)都在指向一點(diǎn)：該聯(lián)合療法具有脫穎而出的潛力。當(dāng)然了，后續(xù)究竟如何，還需要再生元繼續(xù)通過(guò)研究來(lái)證明自己。

畢竟，當(dāng)前該研究面臨樣本過(guò)少的局限性。另外，該聯(lián)合療法因不良事件導(dǎo)致的停藥率并不低，為16%。這是否會(huì)影響其后續(xù)研發(fā)進(jìn)展還不得而知。

但總的來(lái)說(shuō)，隨著越來(lái)越多驚艷的臨床數(shù)據(jù)公布，LAG-3戰(zhàn)火將會(huì)越燒越旺。

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)藥企包括再鼎醫(yī)藥、信達(dá)生物、康方生物、岸邁生物等，也均在布局LAG-3靶點(diǎn)。那么，國(guó)內(nèi)藥企做好迎戰(zhàn)的準(zhǔn)備了嗎？

       原文標(biāo)題 : 戰(zhàn)火燃起：LAG-3是下一個(gè)Big Kid嗎？