研究人員為了解阿爾茨海默病的主要遺傳原因開(kāi)辟了新窗口
研究人員創(chuàng)造了一種新的熒光技術(shù)來(lái)標(biāo)記腦脊液中的脂蛋白,這種檢測(cè)方法為研究大腦的運(yùn)作開(kāi)辟了新的視角。
《醫(yī)學(xué)快訊》
9月12日消息
研究人員發(fā)現(xiàn),我們神經(jīng)系統(tǒng)中的顆粒,即我們血液中眾所周知的高密度脂蛋白或“好膽固醇”顆粒的分子表親,比以前認(rèn)為的要多樣化得多。研究人員發(fā)現(xiàn)了 300 多種與這些顆粒相關(guān)的不同蛋白質(zhì),遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了之前已知的 16 種,它們至少屬于 10 個(gè)不同的家族。這些顆粒富含蛋白質(zhì),可以影響傷口愈合、免疫反應(yīng),以及對(duì)認(rèn)知功能很重要的神經(jīng)元的產(chǎn)生和滋養(yǎng)。
顆粒上最常見(jiàn)的蛋白質(zhì)是載脂蛋白E,也就是 APOE。在三種常見(jiàn)的 APOE 形式中,APOE4 形式使人們患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更高。攜帶一份 APOE4 基因的人患失智癥的可能性大約是正常人的四倍,擁有兩個(gè)副本的人的脆弱性是其他人的 12 倍。
研究結(jié)果近日發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)雜志上。這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人是能源部西北太平洋國(guó)家實(shí)驗(yàn)室(Pacific Northwest National Laboratory,PNNL)的蛋白質(zhì)生物化學(xué)家 John Melchior。Melchior 是脂蛋白研究領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物,同時(shí)也是 APOE4 基因的兩份拷貝的攜帶者,這為他研究這種蛋白質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用增添了個(gè)人動(dòng)力。
研究于2023年8月30日發(fā)表在《Science Advances》(最新影響因子:13.6)雜志上
Melchior 說(shuō):“我們?cè)缇椭,在神?jīng)系統(tǒng)中,APOE 是這些顆粒上的主要蛋白質(zhì)。但除此之外,我們所知不多。我們的技術(shù)打開(kāi)了學(xué)習(xí)更多知識(shí)的大門(mén)。”
“APOE4 到底在做什么?這是一個(gè)大問(wèn)題。為什么一種形式會(huì)降低患失智癥的風(fēng)險(xiǎn),而另一種稍有不同的形式則會(huì)帶來(lái)顯著的風(fēng)險(xiǎn)?我們的技術(shù)讓我們朝著更多的答案邁進(jìn)了一步。”
該研究負(fù)責(zé)人 John Melchior
APOE:將脂肪和蛋白質(zhì)結(jié)合在一起
脂蛋白以其在循環(huán)系統(tǒng)中的作用而眾所周知,它們在循環(huán)系統(tǒng)中運(yùn)輸脂肪和膽固醇?茖W(xué)家們很容易檢測(cè)到血液中的高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL),它們被許多人稱為“好膽固醇”和“壞膽固醇”,因?yàn)樗鼈兊姆肿雍芏唷?/p>
但是,神經(jīng)系統(tǒng)中的脂蛋白要分散得多,在血液中的濃度不到 1%。它們在神經(jīng)系統(tǒng)中的行為,甚至它們的存在,一直是一個(gè)謎?茖W(xué)家們知道,這些包裹在一起的脂肪和蛋白質(zhì)球在血液中流動(dòng),并執(zhí)行各種重要功能,比如運(yùn)送膽固醇和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的顆粒中,APOE 占據(jù)著至高無(wú)上的地位,它作為支架將脂質(zhì)和其他蛋白質(zhì)固定在一起。它還將這些營(yíng)養(yǎng)豐富的脂質(zhì)和分子結(jié)合的集合(表面的蛋白質(zhì)群)運(yùn)輸?shù)秸麄(gè)神經(jīng)系統(tǒng),以完成它們的任務(wù)。這些蛋白質(zhì)是專門(mén)的工具,可以做一些事情,比如修復(fù)細(xì)胞,開(kāi)啟或關(guān)閉基因,或調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白的加工,這是一種眾所周知的與失智癥發(fā)展有關(guān)的分子。這項(xiàng)研究表明,APOE 可能會(huì)將這些工具聚集在不同的顆粒上,在需要的地方傳遞它們。
但是攜帶一個(gè)或兩個(gè) APOE4 基因副本的人更容易出問(wèn)題,導(dǎo)致失智癥?茖W(xué)家不知道是什么原因。
科學(xué)家懷疑 APOE4 在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如帕金森病和亨廷頓病,多發(fā)性硬化癥,肌萎縮側(cè)索硬化癥,甚至創(chuàng)傷性腦損傷中也起作用。
由于脂蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中不太常見(jiàn),研究人員要么需要大量的腦脊液來(lái)研究它們,要么科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出一種新的方法來(lái)檢測(cè)這種罕見(jiàn)的分子。這就是 Melchior 的團(tuán)隊(duì)所做的,他們創(chuàng)造了一種新的熒光技術(shù)來(lái)標(biāo)記腦脊液中的脂蛋白。
研究小組只研究了 1/3 ml 的腦脊液,并使用質(zhì)譜法在顆粒家族中發(fā)現(xiàn)了 303 種不同的蛋白質(zhì)。大多數(shù)以前從未在神經(jīng)系統(tǒng)的這些顆粒上檢測(cè)到。
一個(gè)堅(jiān)實(shí)的開(kāi)端和下一步:脂蛋白和神經(jīng)系統(tǒng)疾病
“現(xiàn)在到了有趣的部分了,” Melchior 說(shuō),“我們希望向臨床醫(yī)生開(kāi)放我們的技術(shù),以更多地了解阿爾茨海默病以及多發(fā)性硬化癥和帕金森病等其他疾病的情況。”
“現(xiàn)有的腦脊液樣本放在冰箱里,我們有一種新的方法來(lái)分析它們。我們很樂(lè)意與其他研究團(tuán)隊(duì)合作來(lái)研究它們。我們越早開(kāi)始分析這些疾病狀態(tài)下的脂蛋白,我們就能越早了解它們?cè)诩膊〔±韺W(xué)中的作用,并確定治療靶點(diǎn),”在俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)(Oregon Health & Science University,OHSU)和辛辛那提大學(xué)(University of Cincinnati,UC)聯(lián)合任職的 Melchior 補(bǔ)充道。
這篇論文的第一作者是 PNNL 的科學(xué)家 Nathaniel Merrill,他對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了大量的計(jì)算分析。Merrill 設(shè)計(jì)了計(jì)算工具來(lái)幫助整理極其復(fù)雜的數(shù)據(jù)集。這包括哪些蛋白質(zhì)最有可能在不同的顆粒群中一起被發(fā)現(xiàn),以及這些蛋白質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中控制著什么過(guò)程。
這項(xiàng)研究匯集了來(lái)自辛辛那提大學(xué)、俄亥俄州立大學(xué)、華盛頓大學(xué)、肯塔基大學(xué)、科羅拉多大學(xué)、弗吉尼亞州波特蘭醫(yī)療保健系統(tǒng)以及 PNNL 的研究人員。除了 Melchior 和 Merrill, PNNL 的作者還包括 Ivo Díaz Ludovico, Snigdha Sarkar, Madelyn Berger, Jason McDermott, Matthew Monroe 和 Jennifer Kyle。
這項(xiàng)工作是作為西北太平洋生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室(PMedIC)的一部分完成的,在那里,PNNL 和 OHSU 的科學(xué)家和醫(yī)生共同努力,將基礎(chǔ)科學(xué)和臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)合起來(lái),探索疾病和開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法。這項(xiàng)工作由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)和 OHSU 醫(yī)學(xué)院資助。
創(chuàng)建于1965年的西北太平洋國(guó)家實(shí)驗(yàn)室
參考文獻(xiàn)
Source:Pacific Northwest National Laboratory
Researchers create a new window on leading genetic cause of Alzheimer’s
Reference:
Nathaniel J. Merrill et al. ,Human cerebrospinal fluid contains diverse lipoprotein subspecies enriched in proteins implicated in central nervous system health.Sci. Adv.9,eadi5571(2023).DOI:10.1126/sciadv.adi5571
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原文標(biāo)題 : 研究人員為了解阿爾茨海默病的主要遺傳原因開(kāi)辟了新窗口
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