一個研究小組終于發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病中神經(jīng)元的死亡機制。

魯汶大學VIB研究所腦與疾病研究中心

9月16日消息

該研究團隊由魯汶大學 VIB 研究所（VIB-KU Leuven）和倫敦大學學院（University College London，UCL）英國失智癥研究所 （UK DRI）的 Bart De Strooper 教授以及 VIB-KU Leuven 的 Sriram Balusu 博士領(lǐng)導(dǎo)。

Bart De Strooper  教授和 Sriram Balusu 博士

作為近幾十年來科學討論的主題，一篇突破性的研究論文闡明了神經(jīng)元在暴露于淀粉樣斑塊和 tau 蛋白纏結(jié)時如何啟動程序性細胞死亡，即壞死性凋亡（Necroptosis）。這是與阿爾茨海默病有關(guān)的錯誤折疊蛋白質(zhì)的標志。這篇題為“ MEG3 激活模擬阿爾茨海默病的人類神經(jīng)元異種移植物中的壞死性凋亡”（ MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’s disease）的論文發(fā)表在《科學》（Science）雜志上。

研究于2023年9月14日發(fā)表在《Science》（最新影響因子：56.9）雜志上

更重要的是，研究小組能夠防止神經(jīng)元死亡，并在此過程中拯救它們。這一發(fā)現(xiàn)為未來潛在的治療開辟了新通路。

倫敦大學學院 UK DRI 和 VIB-KU Leuven 腦與疾病研究中心的組長 Bart De Strooper 教授表示：“我們的研究撥開了阿爾茨海默病之前的迷霧，揭示了神經(jīng)元流失的潛在關(guān)鍵因素（稱為 MEG3 的 RNA 基因），以及壞死性凋亡的過程。這些發(fā)現(xiàn)是進一步我們了解這種復(fù)雜且經(jīng)常被誤解的疾病的基本機制的重要一步。”

破解阿爾茨海默病之謎的新模型

了解 AD 的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一是將其定義標志（淀粉樣蛋白斑、tau 蛋白纏結(jié)和神經(jīng)元死亡）相互聯(lián)系起來。

研究中使用的大多數(shù)小鼠模型無法自然地復(fù)制這些特征，這讓科學家們對它們與疾病進展有何關(guān)系留下了懸而未決的問題。

De Strooper 實驗室的博士后研究員、該論文的第一作者 Sriram Balusu 表示：“為了彌補這一差距，我們創(chuàng)建了一個新模型，將健康的人類和小鼠神經(jīng)元植入 AD 小鼠模型的大腦中。這些神經(jīng)元的神經(jīng)變性與人類大腦中的對應(yīng)部分非常相似，這使我們能夠在大腦衰老過程中研究它們，并為 AD 的潛在過程提供新的線索。”

共焦圖像顯示表達淀粉樣斑塊（藍色）的小鼠中移植的人類神經(jīng)元（綠色）和小鼠神經(jīng)元（紅色和白色）

值得注意的是，只有人類神經(jīng)元，而不是嚙齒動物神經(jīng)元，表現(xiàn)出患者大腦中所見的阿爾茨海默病特征，包括 tau 蛋白纏結(jié)和顯著的神經(jīng)元細胞流失。

這表明，阿爾茨海默病中可能存在人類特有的因素，而標準小鼠模型無法復(fù)制這些因素。

了解為什么小鼠神經(jīng)元對淀粉樣蛋白病理學更具抵抗力不僅有助于更好地模擬該疾病，而且還可能刺激對預(yù)防神經(jīng)變性的通路的研究。

腦細胞流失的罪魁禍首

利用他們的新模型，研究小組進行了更深入的探索，尋找阿爾茨海默病中神經(jīng)元如何死亡的答案。

該研究揭示了一個關(guān)鍵的突破，一種稱為壞死性凋亡的程序性細胞死亡的通路在模型中被激活，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

但這一發(fā)現(xiàn)甚至更進一步。研究人員發(fā)現(xiàn)，人類神經(jīng)元中一種名為 MEG3 的分子水平大幅增加，正如在阿爾茨海默病患者中所見。

引人注目的是，在實驗室環(huán)境中，僅僅 MEG3 的存在就足以觸發(fā)人類神經(jīng)元的壞死性凋亡通路。

研究還發(fā)現(xiàn)，通過減少 MEG3 并防止壞死性凋亡，研究人員可以反過來防止細胞死亡。需要更多的研究來了解 MEG3 究竟如何觸發(fā)壞死性凋亡，但這一發(fā)現(xiàn)代表了了解阿爾茨海默病如何導(dǎo)致大腦神經(jīng)元流失的關(guān)鍵進展。

De Strooper 教授說：“壞死性凋亡已經(jīng)是癌癥和 ALS 藥物開發(fā)的一個活躍領(lǐng)域。雖然還有很多東西有待探索，但我們的研究結(jié)果為針對 AD 的潛在療法以及針對淀粉樣蛋白和 tau 的傳統(tǒng)方法開辟了有希望的靶點。”

創(chuàng)立于1425年的比利時魯汶大學

創(chuàng)立于1826年的英國倫敦大學學院

參考文獻

Source：Medical Research Council

New study discovers how neurons die in Alzheimer's disease

Reference：

Sriram Balusu et al, MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease, Science (2023). DOI: 10.1126/science.abp9556

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       原文標題 : 新的研究發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病中神經(jīng)元是如何死亡的