細(xì)胞圖譜計(jì)劃,構(gòu)建人類疾病的“高清地圖”?
文/陳根
在日常工作和學(xué)習(xí)中,為了能夠方便理解并記憶一些復(fù)雜的科目,我們經(jīng)常借助圖譜的方式來(lái)整理資料。對(duì)于醫(yī)學(xué)和人體健康來(lái)說(shuō),圖譜同樣具有重要意義。
眾所周知,人體是由各種各樣的細(xì)胞組成的,細(xì)胞是生命的基本單位,它們?cè)谂咛ブ蟹至、生長(zhǎng)并獲得不同的功能,最終形成不同細(xì)胞類型,從而形成身體的各種組織。這些組織匯聚在一起形成器官,如心、肺、腦、腎臟和肝臟等。換言之,細(xì)胞的組織方式和細(xì)胞間的相互作用決定了器官和組織的功能。最終,這些組織構(gòu)成了人體。
一直以來(lái),科學(xué)家們就希望通過(guò)構(gòu)建細(xì)胞圖譜來(lái)進(jìn)一步了解人體——人類生物分子圖譜計(jì)劃就是這樣一個(gè)項(xiàng)目。7月20日,Nature 期刊同期發(fā)表了三篇論文,報(bào)道了人體腸道、腎臟和母胎界面(胎盤和母體細(xì)胞共存處)的參考細(xì)胞圖譜。這也是人類在細(xì)胞科學(xué)領(lǐng)域的又一次突破。
那么,從細(xì)胞研究開(kāi)始至今,人類對(duì)于細(xì)胞圖譜的構(gòu)建走到了哪一步?這對(duì)我們來(lái)說(shuō)又意味著什么?
生物學(xué)歷史最悠久的夙愿之一
事實(shí)上,人類對(duì)細(xì)胞的研究比現(xiàn)代科學(xué)的出現(xiàn)還要早,而繪制人類細(xì)胞圖譜更是生物學(xué)歷史最悠久的夙愿之一。
早在2世紀(jì),通過(guò)研究羅馬角斗士遭到重?fù)舻纳碥|,帕加馬王國(guó)的哲學(xué)家及外科醫(yī)生蓋倫就寫(xiě)下了醫(yī)學(xué)文獻(xiàn),并作為解剖學(xué)知識(shí)的頂峰屹立了 1000多年,直到弗拉芒(現(xiàn)屬比利時(shí))醫(yī)生安德雷亞斯·維薩里完成了更準(zhǔn)確的作品。但直到17世紀(jì)中期,也就是維薩里去世后一個(gè)世紀(jì)、首臺(tái)實(shí)用顯微鏡發(fā)明后,科學(xué)家才最終開(kāi)始研究細(xì)胞——構(gòu)成我們身體組織和器官的基石。
1665年,羅伯特·胡克出版了著作《顯微圖譜》。
彼時(shí),胡克在剛成立不久的英國(guó)皇家學(xué)會(huì)擔(dān)任珍寶館館長(zhǎng)一職,胡克的工作是為皇家學(xué)會(huì)的成員設(shè)置實(shí)驗(yàn),并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。有時(shí)他會(huì)自己設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),有時(shí)則是按照成員們的要求進(jìn)行。胡克極富探究精神并勇于嘗試,在得到了一臺(tái)顯微鏡后,他便開(kāi)始用它觀察各種各樣的日常物品。
《顯微圖譜》內(nèi)含許多折疊的插頁(yè),上面滿是奇特的插圖,描繪了螞蟻、蜘蛛、蕁麻葉紋理、布料樣本、模具以及月球表面等,書(shū)中最具價(jià)值的、最為人所知的實(shí)驗(yàn)就是第十八個(gè)觀察報(bào)告,這一部分中,胡克記述道,自己小心翼翼地從軟木塞上切下一片薄片,并在顯微鏡下觀察,他解釋說(shuō),他看到了“細(xì)孔或小室(細(xì)胞)”,“不是很深,由許多小盒子組成”。這是人類第一次對(duì)生物的微小成分進(jìn)行描述,并將其命名為細(xì)胞。
文本附有手繪插圖,這張插圖也成為了今天生物學(xué)史上最重要的圖片之一。插圖展示了一連串類似矩形的灰色盒子,四周是白色的壁,這些盒子緊密、有序地排列在一起。胡克的發(fā)現(xiàn)為現(xiàn)代生物學(xué)和人體運(yùn)作機(jī)制的研究開(kāi)辟了道路。
值得一提的是,從胡克發(fā)現(xiàn)細(xì)胞至今,雖然我們對(duì)細(xì)胞的研究已經(jīng)超過(guò)了350年,但仍然不能列出人類身上所有類型的細(xì)胞。現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為,人體大約有37萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞——也就是37后面有12個(gè)零,雖然如今我們知道的細(xì)胞類型有數(shù)千種,但顯然還有更多細(xì)胞類型是我們不知道的。細(xì)胞中有的類型是明確的,如紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、白細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、精細(xì)胞、卵細(xì)胞等,但生物學(xué)家觀察得越細(xì)致,就會(huì)發(fā)現(xiàn)越多的微妙的未知。
以血細(xì)胞為例,血液中有兩種主要細(xì)胞:紅細(xì)胞和白細(xì)胞。胡克出版《顯微圖譜》之后,人們便發(fā)現(xiàn)了紅細(xì)胞,但直到175年后,人們才發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞。這是由于白細(xì)胞基本是透明的,當(dāng)時(shí)人們觀察不到,這在顯微鏡使用中是常見(jiàn)的問(wèn)題。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)可以在顯微鏡下將細(xì)胞染色,從而觀察到原本不可見(jiàn)的細(xì)胞,這時(shí)細(xì)胞生物學(xué)才開(kāi)始蓬勃發(fā)展。
我們必須要承認(rèn),盡管今天,現(xiàn)代科學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)經(jīng)歷了飛速的發(fā)展,但對(duì)于細(xì)胞、疾病,我們依然有太多的未知。
繪制人類細(xì)胞圖譜之路
當(dāng)然,很早以前人們就清楚地知道,不同細(xì)胞都有其獨(dú)特的行為方式和功能。
以白細(xì)胞為例,在白細(xì)胞中,中性粒細(xì)胞是數(shù)量最多的,占白細(xì)胞數(shù)量的60%,它們的葉狀核非常獨(dú)特;之后是淋巴細(xì)胞,它們有著巨大的圓形細(xì)胞核,幾乎占據(jù)了整個(gè)細(xì)胞;最后是單核細(xì)胞,有著豆形的細(xì)胞核;此外還有嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞,這些便是白細(xì)胞的五種類型。
每一類細(xì)胞都有完全不同的功能,比如中性粒細(xì)胞潛行在血流循環(huán)中尋找、吞噬、摧毀身體各處的細(xì)菌,而單核細(xì)胞一旦被激活,就會(huì)經(jīng)歷巨變,完全變成另一種類型的白細(xì)胞——巨噬細(xì)胞,它們會(huì)離開(kāi)血管,在身體組織中漫游。
值得一提的是,盡管不同細(xì)胞各有不同,但每個(gè)細(xì)胞仍有相同的基本指令,這些指令以人類基因組的形式進(jìn)行DNA編碼。使每種細(xì)胞類型不同的是在它內(nèi)部活躍的一系列特定的基因,它產(chǎn)生叫RNA的分子信息,而且由于基因特定的活性模式對(duì)于特定的細(xì)胞類型是獨(dú)一無(wú)二的,所以它所產(chǎn)生的RNA也將是獨(dú)一無(wú)二的,可作為一種分子指紋。
數(shù)十年來(lái),研究人員已經(jīng)能夠測(cè)定不同細(xì)胞類型的基因活性(基因表達(dá)),其做法是將數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞混合起來(lái),分析不同的RNAs,看看哪些基因表達(dá)被啟動(dòng)或被關(guān)閉。但測(cè)量出來(lái)的數(shù)據(jù)只是一個(gè)平均值,并沒(méi)有找到單個(gè)細(xì)胞之間的差異。就像從遠(yuǎn)處看一大群人,只能看到五顏六色的模糊景象,而不是每個(gè)人衣服的確切顏色。
在這樣的背景下,科學(xué)家們開(kāi)始了繪制人類細(xì)胞圖譜之路。1977年,英國(guó)劍橋大學(xué)的科學(xué)家得出了第一個(gè)完整的細(xì)胞圖譜,這個(gè)圖譜源自一種幾乎透明的微小蠕蟲(chóng),它被稱為秀麗隱桿線蟲(chóng),約1毫米長(zhǎng),生活在土壤之中。這種小蠕蟲(chóng)的成蟲(chóng)只有約1 000個(gè)細(xì)胞,科學(xué)家們掌握了它身體里每一種細(xì)胞的來(lái)源與功能。
如果想了解整個(gè)生物體的運(yùn)作機(jī)制,我們需要從根本上了解該生物體內(nèi)的細(xì)胞是如何協(xié)同運(yùn)作的。如果我們研究的是單細(xì)胞變形蟲(chóng)或者只有3 000個(gè)細(xì)胞的小蠕蟲(chóng),要了解細(xì)胞的運(yùn)作是相當(dāng)簡(jiǎn)單的,但如果我們真正想了解的是我們自己,那么我們就有前文提到的37萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞要研究。
而如果想創(chuàng)建一個(gè)模型來(lái)說(shuō)明人體所有的細(xì)胞是如何協(xié)調(diào)運(yùn)作,組成完整的一個(gè)人的,我們需要了解不同細(xì)胞的功能、分布,然后研究不同的細(xì)胞之間如何協(xié)作。因此,一直以來(lái),生物學(xué)家們都在努力研究人體的細(xì)胞,尋找新的細(xì)胞類型,研究它們的功能,以加深我們對(duì)自身的了解。
2016年,兩位生物學(xué)研究人員——英國(guó)劍橋大學(xué)的莎拉·泰奇曼和美國(guó)馬薩諸塞州劍橋?qū)W院的特拉維夫·雷格夫聚在一起,制訂了一項(xiàng)計(jì)劃。泰奇曼和雷格夫一直在努力研究活躍細(xì)胞和休眠細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)模式。
事實(shí)證明,在那些功能不強(qiáng)和生長(zhǎng)不迅速的細(xì)胞內(nèi),DNA擁有超過(guò)20 000個(gè)基因,但只有2 000~3 000個(gè)是活躍的,其余的基因都關(guān)閉并失去活性,研究人員通過(guò)觀察哪些基因被激活,就可以僅根據(jù)遺傳學(xué)確定任何一個(gè)細(xì)胞的類型,新技術(shù)的發(fā)展使得人們可以直接從活組織中提取樣本對(duì)單細(xì)胞進(jìn)行分析。
人類疾病的“高清地圖”
今天,技術(shù)的快速變革,已經(jīng)可以使我們以前所未有的空間和分子分辨率觀察組織的三維結(jié)構(gòu)。人類生物分子圖譜計(jì)劃(Human BioMolecular Atlas Program,HuBMAP)就是誕生在這一技術(shù)背景下的項(xiàng)目。
人類生物分子圖譜計(jì)劃是由NIH資助的用于描述人體二維和三維高分辨率、多尺度的分子圖譜計(jì)劃,用于繪制健康人類細(xì)胞以及周圍環(huán)境分子景觀,從而更深入地理解細(xì)胞組織和人體健康之間的關(guān)系。為此,HuBMAP合作組一直在開(kāi)發(fā)能在單細(xì)胞水平上繪制組織和器官內(nèi)細(xì)胞分子組成空間圖譜的工具,這些組成包括RNA、蛋白質(zhì)和代謝物。
當(dāng)前,這類工具已被用來(lái)構(gòu)建人類腸道、腎臟以及與胎盤相連組織的參考細(xì)胞圖譜。近日,《自然》發(fā)表了三篇論文,報(bào)道了人體腸道、腎臟和母胎界面的參考細(xì)胞圖譜。這些工作揭示了各類型細(xì)胞排列以及它們與人體不同組織和器官相互作用的新信息,是研究人體生物學(xué)和疾病的寶貴資源。
美國(guó)斯坦福大學(xué)Michael Snyder帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)研究了人體腸道,人體腸道有許多不同的結(jié)構(gòu)和功能(從消化到支持免疫系統(tǒng))。
通過(guò)分析9個(gè)人的8個(gè)腸道部位,研究人員發(fā)現(xiàn)不同位置腸道組成具有巨大差異,并且發(fā)現(xiàn)了新的上皮細(xì)胞亞型,以及不同細(xì)胞類型會(huì)形成“社區(qū)”,其中有些“社區(qū)”可以特異性地調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。這項(xiàng)研究結(jié)果揭示了促進(jìn)腸道發(fā)揮功能的復(fù)雜、差異化的細(xì)胞組成。
美國(guó)華盛頓大學(xué)Sanjay Jain帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)分析了45個(gè)健康的和48個(gè)生病的人體腎臟。這些器官的損傷會(huì)觸發(fā)腎細(xì)胞變化,最終影響腎臟功能。
研究人員繪制了腎臟不同區(qū)域的51種主要細(xì)胞類型的單細(xì)胞和空間圖譜,還發(fā)現(xiàn)了會(huì)在急性或慢性損傷下發(fā)生變化的細(xì)胞狀態(tài),以及腎臟免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞“社區(qū)”。
美國(guó)斯坦福大學(xué)Michael Angelo帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)則構(gòu)建了妊娠前半期的人體胎盤圖譜。他們分析了來(lái)自66例人體母胎界面(母體和胎盤細(xì)胞共同為胎兒提供生命支持的位置)樣本的約50萬(wàn)個(gè)細(xì)胞和588個(gè)動(dòng)脈。
具體而言,他們研究了胎盤和子宮之間的界面,這里的母體動(dòng)脈會(huì)發(fā)生改變,從而給胎兒供血。這些圖譜覆蓋了不同的發(fā)育階段(妊娠6-20周),識(shí)別了胎盤和免疫細(xì)胞之間的相互作用。
除了上述3篇 Nature 論文外,人類生物分子圖譜計(jì)劃(HuBMAP)還在 Nature 子刊 Nature Methods、Nature Communications 上發(fā)表了一系列論文。
顯然,人類細(xì)胞圖譜的建立對(duì)于人類的發(fā)展具有重大的意義。一方面,人類細(xì)胞圖譜或許對(duì)于用細(xì)胞療法來(lái)重新產(chǎn)生缺失或受損組織的作用是無(wú)價(jià)的,它能夠?yàn)槟壳昂芏嗖恢沃Y提供新的治療方案,如帕金森、阿爾茨海默、漸凍癥等。以帕金森病為例,目前,研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),這種疾病是由于大腦持續(xù)缺失能夠產(chǎn)生一種叫做多巴胺的化學(xué)物質(zhì)的神經(jīng)元而導(dǎo)致的。如果人類的細(xì)胞圖譜構(gòu)建完成,科學(xué)家們徹底了解這種神經(jīng)元結(jié)構(gòu),那么未來(lái)的一種治療可能性是在實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)新鮮的能夠產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞,然后再把它們注入人腦。這樣就可以徹底治愈這種折磨人類的可怕疾病。
另一方面,人類細(xì)胞圖譜的建立可以讓科學(xué)家對(duì)人體的組成有更全面的了解,并為科學(xué)家們提供一個(gè)新的復(fù)雜生物學(xué)模型,以提升藥物研發(fā)的速度。當(dāng)然細(xì)胞圖譜的建立可以將人類對(duì)解剖學(xué)、細(xì)胞發(fā)展、生理學(xué)、病理學(xué)、細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)、細(xì)胞間通信的理解提高到一個(gè)新的水平,并能為基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供寶貴的參考數(shù)據(jù)。
原文標(biāo)題 : 陳根:細(xì)胞圖譜計(jì)劃,構(gòu)建人類疾病的“高清地圖”?
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