前言

肥大細胞（MC）是存在于我們體內結締組織中的髓系細胞，含有具有有效炎癥介質的粗顆粒，如組胺。長期以來肥大細胞一直被認為與過敏性和自身免疫性疾病的發(fā)病機制有關，然而現在人們認識到肥大細胞對腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境行為具有決定性的影響，是抗腫瘤免疫的關鍵協調器、腫瘤基質的調節(jié)劑，并且與癌細胞的內在特性有關。

然而，它們的作用仍然存在爭議，因為MCs可以在不同的腫瘤類型中發(fā)揮促腫瘤或抗腫瘤功能，這取決于它們在腫瘤內或腫瘤周圍的位置以及它們與腫瘤微環(huán)境其他成分的相互作用。因此，肥大細胞是一個未被充分認識但非常有希望的癌癥免疫治療靶點。

肥大細胞的生物學

MCs是來源于骨髓多能干造血細胞的先天免疫細胞，在血液中循環(huán)并遷移到外周組織，在組織特異性趨化因子和細胞因子（如干細胞因子和IL-4）、細胞外基質蛋白和粘附分子的作用下發(fā)育并分化為成熟肥大細胞。MC分布在身體的不同區(qū)域，如上皮細胞、粘膜、胃腸道、產生粘液的腺體以及神經和血管周圍區(qū)域。

在MC表面有多種受體，一旦被它們的配體觸發(fā)，可以釋放各種不同的因子。這些包括預先形成的分子（組胺、類胰蛋白酶、蛋白酶和蛋白多糖）和新合成的脂質介質（白三烯和前列腺素）、細胞因子（IL-4、TNFα、TGF-β、IL-1β）和趨化因子（IL-18、CCL2、CCL4）。預先形成的介質沉淀在MC細胞質中的大顆粒中。每個MC被賦予大約50-200個顆粒，在適當的刺激下，這些顆粒在幾秒鐘內被輸送到細胞外。這個過程被稱為MC脫顆粒。

肥大細胞存在兩種類型的脫顆粒：過敏性脫顆粒，其中整個顆粒內容物迅速釋放到細胞外環(huán)境；以及分段脫顆粒，顆粒內容物以更有層次，更具體的方式釋放。研究最充分的肥大細胞脫顆粒發(fā)生機制是暴露于同源抗原后，高親和力IgE表面受體FcεRI的抗原特異性IgE交聯，導致肥大細胞快速脫顆粒。肥大細胞也可以通過其他機制激活，如通過toll樣受體、補體蛋白、細胞因子和其他刺激物的損傷相關和病原體相關分子模式。

肥大細胞激活、脫顆粒和/或炎癥介質分泌的結果包括其他免疫、基質、神經和上皮細胞的激活或吸引，從而導致局部組織微環(huán)境的變化，如血管擴張和血管生成，以及全身免疫反應的激活。肥大細胞活化和/或脫顆粒可能以經典的快速方式發(fā)生，導致炎癥介質的大量釋放和劇烈的臨床表現，如過敏反應和血管性水腫。然而，隨著特定介質的緩慢釋放，這些過程也會逐漸發(fā)生，導致慢性炎癥和局部組織改變。后一種形式的肥大細胞激活在癌癥中尤其重要。

癌癥中的肥大細胞

MC在癌癥相關領域得到了越來越多的關注。然而，它們的作用具有兩面性，在不同的情況下促進或抑制腫瘤的發(fā)展。

MCs的促腫瘤功能

MC可以支持血管生成、炎癥和體內平衡，從而支持癌癥的發(fā)展。MC還釋放類胰蛋白酶和糜蛋白酶等蛋白酶，可激活基質金屬蛋白酶，降解細胞外基質和腫瘤周圍組織，從而促進腫瘤生長、血管生成和轉移。此外，MC釋放VEGF、PDGF-β和IL-6，促進血管形成、細胞增殖和腫瘤生長。在胰腺癌患者中，MC在腫瘤病灶內的積聚與預后不良相關。在Myc誘導的β細胞胰腺癌小鼠模型中，當MC脫顆粒受到化學抑制時，腫瘤發(fā)展和血管生成減少。

MCs的抗腫瘤功能

肥大細胞在調節(jié)腫瘤進展中的一個關鍵作用是其作為前哨免疫細胞的作用，其釋放趨化因子、細胞因子和其他因子，將其他免疫細胞招募到腫瘤微環(huán)境中并改變其功能。肥大細胞釋放趨化因子，如CXCL10、CLL3和CCL5，它們將CD8+T細胞和CD4+T細胞招募到腫瘤中，它們可以通過TNF-α分泌進一步調節(jié)T細胞活性。肥大細胞分泌的組胺有利于特定的輔助性T細胞亞型或T細胞調節(jié)反應，這取決于受刺激的受體。活化的肥大細胞也被證明可以上調MHC-II和共刺激分子，作為T細胞的局部抗原呈遞細胞發(fā)揮作用。

總之，腫瘤、基質和免疫微環(huán)境中肥大細胞誘導的抗腫瘤和促腫瘤信號的凈平衡決定了腫瘤相關肥大細胞如何影響最終腫瘤生長。正確理解這些因素是如何相互作用的，對于研究相關的肥大細胞生物學以及如何將肥大細胞作為改善癌癥預后的最佳治療選擇具有重要意義。

TME中MC與其他免疫細胞的相互作用

MCs還可以調節(jié)TME中其他免疫細胞的功能，從而影響局部免疫抑制或抗腫瘤免疫。例如，在小鼠肝癌模型中，已經表明活化的MCs可以通過CCL2/CCR2軸促進髓源性抑制細胞（MDSCs）的浸潤及其IL-17的產生，從而在腫瘤部位募集Tregs。此外，MC可以通過CD40L/CD40軸的直接相互作用增加MDSCs的抑制活性。MCs上的CD40L也可以促進產生IL-10的調節(jié)性B細胞（Breg）的擴增。

另一方面，在結直腸癌中，MC可以切換Tregs的功能，Tregs下調IL-10并開始產生IL-17，從而獲得促炎癥表型。值得注意的是，MC介導的Tregs和效應T細胞向Th17的偏斜依賴于OX40L/OX40軸和IL-6產生之間的串擾。此外，MC衍生的TNF-α對T細胞活化也很重要。MCs產生骨橋蛋白和表達共刺激分子也促進了CD8+T細胞的活化和增殖。MCs可以通過釋放白三烯B4影響效應CD8+T細胞向炎癥部位的歸巢。在小鼠黑色素瘤模型中，還觀察到TLR2激活的MC可以通過分泌高劑量的CCL3來募集NK細胞。除CCL3外，MC分泌的其他因子，如IL-4、IL-12和TNF-α，也能夠激活NK細胞。

上述相互矛盾的結果表明，根據癌癥的分期、癌周或癌內定位以及與TME其他細胞的串擾，MC及其介質可能具有不同的作用。

靶向肥大細胞的腫瘤免疫治療

由于MC可以根據腫瘤類型、定位和從周圍微環(huán)境接收的信號發(fā)揮促腫瘤或抑腫瘤活性，因此治療策略可以根據環(huán)境來消除或促進MC功能。

靶向c-Kit信號

由于c-Kit對MC的發(fā)育、存活和激活至關重要，因此酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼、尼洛替尼或達沙替尼，可有效用于靶向肥大細胞增多癥、關節(jié)炎或過敏反應中的MC。然而，到目前為止，這些藥物在抑制MC腫瘤促進功能方面的應用有限。

需要強調的是，伊馬替尼、尼洛替尼或達沙替尼對c-Kit沒有特異性，因為它們也靶向其他激酶受體，如PDGFR、Src和Abl激酶，因此可能具有脫靶作用。為了克服這些限制，已經開發(fā)了一種靶向c-Kit的單克隆抗體，barzolvolimab，但迄今為止僅在c-Kit陽性胃腸道腫瘤中進行了測試。

穩(wěn)定MC脫顆粒

可以抑制MC脫顆粒的藥物，如色甘酸或酮替芬，已被廣泛用于治療過敏反應；其也在實體瘤的不同臨床前模型中進行了研究。在甲狀腺癌的異種移植小鼠模型中，用色甘酸治療可顯著降低腫瘤細胞的增殖和生長。

除了穩(wěn)定和阻止肥大細胞介質的釋放，也可以選擇肥大細胞的上游信號通路作為靶點。IgE與FcεRI結合導致FcεRI聚集，然后導致受體酪氨酸激活基序的下游磷酸化，最終釋放炎性介質。從肥大細胞誘導的炎癥有利于誘導抗腫瘤反應的角度出發(fā)，提出了抗腫瘤IgE抗體。尤其是在肥大細胞浸潤率高的腫瘤中，與IgG抗體相比，FcεRI的高密度和抗體的更長半衰期使其成為一種有吸引力的治療方法。在體外研究中，通過腫瘤靶向的人源化單克隆抗HER-2/neu IgE和人源化抗CD20 IgE觀察到抗腫瘤肥大細胞脫顆粒和腫瘤細胞生長減少。

觸發(fā)其他激活/抑制受體

除了c-Kit和FcεRI外，MC還有大量不同的受體可以調節(jié)其在TME中的功能；因此，這些受體可能成為MC特異性抗癌治療的靶點。

MCs中TLRs的刺激可導致特異性細胞因子分泌，從而導致免疫細胞的募集和激活，最終抑制腫瘤生長。事實上，目前正在評估TLR激動劑在癌癥治療中的作用。在B16.F10小鼠黑色素瘤模型中，TLR2激動劑Pam3CSK4誘導MCs釋放細胞因子，如IL-6和CCL3，這分別介導了對腫瘤細胞的直接抗增殖作用以及NK和T細胞的募集。

其他受體也被證明對MC與免疫抑制細胞的相互作用至關重要，例如CD40L和OX40L。MC還可以通過其表面的PD-L1直接抑制CD8+T細胞活化。因此，MCs可能是腫瘤中免疫檢查點阻斷治療的另一個靶點。在胃癌模型中，MC相關PD-L1的抑制導致T細胞活化增加和腫瘤生長的抑制。

調節(jié)MC招募

靶向MC治療一種可能的策略是通過作用于趨化途徑來抑制或增加其募集。除了調節(jié)MC成熟、增殖和脫顆粒外，SCF/c-Kit和FcεRI信號傳導也可以介導MC遷移。因此，c-Kit、BTK、Syk和PI3K的抑制劑也可以抑制腫瘤中的MC運輸。

此外，由腫瘤細胞或TME細胞產生的許多其他不同分子可以誘導MC趨化性，包括CCL2、CCL5、CCL11、CCL15、CXCL12、VEGF、FGF2、骨橋蛋白和脂質介質。阻斷這些趨化引誘劑可能代表一種治療策略，以阻礙MC的募集，從而阻礙它們對腫瘤的支持。

靶向MC調解劑

直接調節(jié)肥大細胞介質是改變肥大細胞下游活化的有效方法，包括靶向組胺或組胺受體、類胰蛋白酶等蛋白酶和TNF-α。

類胰蛋白酶是肥大細胞活化過程中釋放的一種肥大細胞介質，促進血管生成和細胞外基質降解，導致癌癥生長、細胞侵襲和轉移。Tranilast, nafamostat mesylate和gabexatemesylate是三種肥大細胞類胰蛋白酶抑制劑，臨床前已證明其作為單一療法或與其他癌癥療法聯合使用在多種實體瘤中具有抗癌活性，大多數研究集中在胰腺癌、結直腸癌和乳腺癌。

TNF-α是另一種肥大細胞介質，長期以來一直與炎癥性腸病的發(fā)病機制有關，TNF-α抑制劑（如infliximab）是主要的治療手段。在一項結腸炎研究中，infliximab治療可顯著降低結直腸癌的發(fā)病率。在晚期黑色素瘤的I期臨床試驗（NCT03293784）中，正在研究ipilimumab、nivolumab和TNF-α抗體（infliximab或certolizumab）的三重組合的安全性。

過繼轉移MC

人們也已經開始研究MC的體內過繼轉移，利用MC的抗腫瘤特性進行細胞治療以對抗癌癥。這種方法應考慮重新編程MCs，以便僅在與腫瘤細胞接觸時釋放抗腫瘤介質，以避免非靶向的分子遞送、過敏反應或其他副作用。Fereyoduni等人在這方面進行了首次嘗試，他們利用HER2/neu特異性IgE預敏化的MC在體外和體內有效殺死乳腺癌癥模型中HER2/neu表達的腫瘤細胞。

小結

一系列關于實體瘤的臨床前研究數據強烈表明，肥大細胞是抗腫瘤免疫和癌癥預后的關鍵決定因素。肥大細胞可能是抗腫瘤免疫反應的關鍵協調器，但也存在抵抗免疫檢查點阻斷以及其他癌癥治療的機制。隨著肥大細胞靶向療法在過敏性疾病中的應用和研究日益增多，其在癌癥免疫治療中的應用呈現出令人興奮的前景。

參考文獻：

1.Mast Cells: A New Frontier for CancerImmunotherapy. Cells.2021Jun; 10(6): 1270.

2. Frenemies in the Microenvironment: Harnessing Mast Cells for CancerImmunotherapy. Pharmaceutics.2023 Jun 9;15(6):1692.

       原文標題 : 腫瘤免疫治療中的肥大細胞