一項在果蠅身上的新研究揭示了高糖飲食如何影響阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的風險。

弗雷德哈欽森癌癥研究中心

11月7日消息

神經(jīng)元喜歡整潔。被稱為神經(jīng)膠質(zhì)細胞的腦細胞通過清理有毒的細胞碎片來幫助神經(jīng)元發(fā)揮最佳作用。但是根據(jù)美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center，Fred Hutch）的科學家發(fā)表在《公共科學圖書館：生物學》（PLOS Biology）雜志上的新研究，高糖飲食會使神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生胰島素抵抗，從而使它們變成冷漠的管家，任由有害碎片堆積。在果蠅身上的發(fā)現(xiàn)可以幫助解釋飲食如何影響阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的風險。

研究于2023年11月7日發(fā)表在《PLOS Biology》（最新影響因子：9.8）雜志上

“這些發(fā)現(xiàn)表明，食用加工食品不僅會影響體重增加，還會影響認知功能。它會影響你身體的深層功能，” Fred Hutch 肥胖研究員和資深作者 Akhila Rajan 博士說，“我們的研究提供了缺失的證據(jù)，證明膠質(zhì)細胞胰島素抵抗對膠質(zhì)細胞清除碎片的作用有影響。”

在這項新研究中，Rajan 實驗室的博士后研究員 Mroj Alassaf 博士證實，像外周組織一樣，腦細胞也會產(chǎn)生胰島素抵抗。Alassaf 證明，過量膳食糖引起的高水平胰島素會導致神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能障礙，從而阻止神經(jīng)膠質(zhì)細胞清理有害的細胞碎片。

“我們發(fā)現(xiàn)這與體重無關，而是與胰島素信號有關，” Alassaf 說。

雖然中年肥胖與晚年失智癥的風險增加有關，但她的研究結果表明，通過專注于提高胰島素敏感性，可能會保持腦細胞的健康。

缺失的機制

我們的飲食、體重和代謝健康與我們患其他疾病的風險有關，包括癌癥和神經(jīng)退行性疾病，而這些風險很難理清。

Alassaf 說：“肥胖是失智癥的一個獨立風險因素，但這種聯(lián)系背后的致病機制在很大程度上是未知的。”

我們所知道的是，神經(jīng)膠質(zhì)細胞的功能失調(diào)可能導致神經(jīng)退行性變。神經(jīng)膠質(zhì)細胞通過“修剪”神經(jīng)細胞來清理碎片并影響神經(jīng)元功能。研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能的改變可以改變動物的體重、新陳代謝和攝食行為。膠質(zhì)細胞是否會產(chǎn)生胰島素抵抗，以及這是否會導致它們的功能發(fā)生變化，這也是未知的。

研究人員給果蠅喂食高糖食物，并檢測其對大腦功能的影響

為了研究胰島素對神經(jīng)膠質(zhì)細胞的影響，Rajan 和 Alassaf 轉向果蠅。它們是一種很有吸引力的簡單生物，可以用來研究飲食和脂肪組織如何影響健康。果蠅和我們一樣，有一種類似胰島素的激素，幫助調(diào)節(jié)能量儲存和能量依賴行為，如睡眠、繁殖和覓食。像我們一樣，這些微小的生物在長時間攝入過多的糖時會增加脂肪儲存。(是的，即使是果蠅也會攝入過多的糖，盡管它們的外骨骼限制了它們可以積累的新脂質(zhì)的數(shù)量。)

不過，時間尺度略有不同：果蠅在放縱幾周后就會產(chǎn)生胰島素抗性。胰島素抵抗細胞需要更多的胰島素來打開讓糖進入的分子“門”。胰島素抵抗與前驅糖尿病和代謝綜合征密切相關，是發(fā)生 2 型糖尿病和心血管疾病的危險因素。

包括 Alassaf 在內(nèi)的 Rajan 實驗室博士后團隊已經(jīng)在去年發(fā)表在《eLife》雜志上的一篇論文[2]中繪制了果蠅“代謝崩潰”的時間表。她決定用同樣的實驗方法來研究這些飲食引起的代謝變化是否會影響神經(jīng)膠質(zhì)細胞。

研究于2022年10月6日發(fā)表在《eLife》（最新影響因子：7.7）雜志上

雖然昆蟲的神經(jīng)膠質(zhì)細胞和人類的神經(jīng)膠質(zhì)細胞并不完全相同，但這兩種生物中的神經(jīng)膠質(zhì)細胞都能完成清理可能損害神經(jīng)元的碎片的關鍵工作。這些碎片包括神經(jīng)元自身釋放的細胞碎片，以及在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中積累的錯誤折疊蛋白質(zhì)。

Alassaf 說：“在這種情況下，神經(jīng)膠質(zhì)細胞清除細胞毒性碎片的效率會降低。留下這些碎片會引發(fā)炎癥，導致二次細胞死亡，所以清除這些碎片是修復損傷的關鍵一步。”

過多的糖會使神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生胰島素抵抗

Alassaf 問了一個簡單的問題：如果果蠅長時間吃高糖的食物會使它們肥胖，那么它們的神經(jīng)膠質(zhì)細胞對胰島素的反應會發(fā)生什么變化？

在 Rajan 的研究小組之前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在僅僅兩周中進食比正常水平多 30% 的糖后，果蠅的外周（非大腦）組織中就產(chǎn)生了胰島素抵抗。在目前的研究中，Alassaf 給果蠅喂食含糖食物三周（大約是果蠅平均壽命的三分之一），然后將它們的神經(jīng)膠質(zhì)細胞的胰島素敏感性與繼續(xù)吃標準飲食的果蠅的神經(jīng)膠質(zhì)細胞進行比較。

隨著時間的推移，過量喂食糖的果蠅會增加胰島素水平來處理額外的糖。Alassaf 發(fā)現(xiàn)，盡管如此，它們的神經(jīng)膠質(zhì)細胞對胰島素的反應卻比正常情況下要低。神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生了胰島素抵抗。

神經(jīng)膠質(zhì)細胞使用一種叫做 Draper 的清潔蛋白來吸走附近的碎片。在神經(jīng)元損傷產(chǎn)生更多碎片后，膠質(zhì)細胞會提高 Draper 的水平，以處理額外的細胞廢物。Alassaf 發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗神經(jīng)膠質(zhì)細胞的 Draper 水平低于正常水平，并且在神經(jīng)細胞損傷后它們不會增加。

Mroj Alassaf(左)和Akhila Rajan(右)

Alassaf 說：“我們看到，當正常的神經(jīng)膠質(zhì)細胞完成了它們的工作并清除了碎片時，這些神經(jīng)碎片在具有胰島素抵抗性神經(jīng)膠質(zhì)細胞的果蠅中存在的時間更長。”

當過量攝入糖的果蠅胰島素激增時，它們也會以脂肪的形式儲存多余的能量，脂肪可以與腦細胞交流。為了弄清楚胰島素和脂肪對神經(jīng)膠質(zhì)細胞的影響，Alassaf 通過基因工程讓果蠅釋放出額外的胰島素，即使她將果蠅飲食中的糖保持在正常水平。這模仿了吃高糖飲食（不含糖）的果蠅的胰島素水平。Alassaf 展示了這些經(jīng)過基因改造的果蠅的神經(jīng)膠質(zhì)細胞拒絕了 Draper。當她對果蠅進行基因改造，使其胰島素水平保持在低水平時，即使它們吃了過量的糖，它們的神經(jīng)膠質(zhì)仍然對胰島素敏感，Draper 水平也保持正常。

她說，這表明果蠅飲食誘導的神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能障礙是由它們的胰島素反應引起的，而不是它們的脂肪儲存。

對飲食的復雜生物反應

大腦和周圍組織產(chǎn)生胰島素抵抗的不同時間尺度應該激勵科學家們從更廣泛的角度來看待飲食如何影響健康，Rajan說：“在人類中，我們主要認為體重增加，但通過增加飲食中的糖，對每個細胞的影響是不同的。”

Alassaf 下一步將是雙管齊下。首先，她將繼續(xù)探索胰島素對神經(jīng)膠質(zhì)細胞影響背后的生物學原理。胰島素抵抗膠質(zhì)細胞似乎在產(chǎn)生能量的方式上發(fā)生了轉變，這可能會阻止它們的激活。在之前的研究中，Rajan 的研究小組已經(jīng)表明，某些脂質(zhì)比其他脂質(zhì)對健康的毒性更大。神經(jīng)膠質(zhì)也儲存脂質(zhì)，Alassaf想知道這些脂質(zhì)如何影響神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的功能。

她還想測試胰島素抵抗、受損的神經(jīng)膠質(zhì)細胞如何影響果蠅的行為。雖然果蠅不會得失智癥，但她測試了它們大腦中的胰島素抵抗是否會影響它們在學習和記憶測試中的表現(xiàn)，以及改善它們的胰島素敏感性是否也能提高它們的分數(shù)。

Rajan 指出，對于那些擔心中年肥胖或體重增加可能會影響他們以后患失智癥風險的人來說，好消息是胰島素抵抗是可逆的。它可以通過改變飲食和活動習慣來改善。Rajan 說，已經(jīng)有跡象表明，改善胰島素敏感性的醫(yī)療干預，如糖尿病藥物二甲雙胍，可以預防失智癥，Alassaf 的工作支持進一步研究這一點。

“作為一名科學家，你想做的不僅僅是找到原因，還要提供干預措施，”她說。

創(chuàng)立于1975年的美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心

參考文獻

Source：Yale University

Researchers find the roots of tau tangles in Alzheimer's disease

Reference：

Bathla, S, Datta, D, Liang, F, et al. Chronic GCPII (glutamate-carboxypeptidase-II) inhibition reduces pT217Tau levels in the entorhinal and dorsolateral prefrontal cortices of aged macaques. Alzheimer's Dement. 2023; 9:e12431. https://doi.org/10.1002/trc2.12431

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       原文標題 : 高糖飲食會損害“管家”腦細胞