重大調(diào)整,Pfzier轉(zhuǎn)向開發(fā)一日一次GLP-1口服減肥藥
快 訊
“Danuglipron與Lotiglipron的結(jié)構(gòu)相似度較高,不排除Danuglipron臨床Ⅲ期會遇到Lotiglipron類似的安全性問題。”肽研社團(tuán)隊(duì)在《快訊 | Pfizer終止Lotiglipron,小分子GLP-1RA格局幾何?》一文中寫道。
果不其然,時(shí)隔半年,Danuglipron被Pfizer按下了暫停鍵。2023-12-1,Pfizer公布口服 GLP-1 激動劑 Danuglipron (PF-06882961) 治療成人肥胖癥的 Ⅱb 期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果,同時(shí)宣布,停止該藥每日2次制劑的Ⅲ期臨床,轉(zhuǎn)而推進(jìn)每日1次的Danuglipron制劑優(yōu)化和開展藥代動力學(xué)研究。
圖1. Pfizer發(fā)布終止公告
Pfizer口服小分子之殤
Danuglipron是Pfizer原研的口服小分子激動劑,其研發(fā)團(tuán)隊(duì)基于高通量Assay從280萬種化合物中篩選并優(yōu)化后得到,半衰期在4.3-5.7h,每日口服2次。
圖2. Danuglipron結(jié)構(gòu)圖
從療效結(jié)果來看,每日2次的Danuglipron數(shù)據(jù)其實(shí)不錯(cuò),與注射版Semaglutide和口服小分子激動劑Orforglipron接近:最高能在32周內(nèi)降低11.7%體重;經(jīng)安慰劑調(diào)整后,Danuglipron 在 32 周時(shí)的最大體重減輕率為-13.1%,在 26 周時(shí)的最大平均體重減輕率為-9.5%。
與注射版GLP-1藥物對比,安慰劑修正后的減重幅度已接近Semaglutide注射版68周的數(shù)據(jù),但不及雙靶點(diǎn)激動劑Tirzepatide 72周的臨床數(shù)據(jù)。與口服GLP-1藥物相比,Danuglipron安慰劑修正后減重幅度與Lilly口服小分子激動劑Orforglipron 36周的數(shù)據(jù)不相上下,但二者都遠(yuǎn)超口服版Semaglutide 62周的數(shù)據(jù)。
圖3. GLP-1藥物臨床數(shù)據(jù)橫向?qū)Ρ?/strong>
Ⅱb期臨床中,有73%的患者出現(xiàn)惡心的癥狀,高達(dá)47%的患者出現(xiàn)嘔吐,高達(dá)25%的患者出現(xiàn)腹瀉,所有劑量的停藥率都很高。乍一眼看Danuglipron的AE和SAE,與眾多GLP-1藥物數(shù)據(jù)對比其實(shí)還好,畢竟這是GLP-1藥物的通病,但一般在用藥后期可以得到改善。但Danuglipron的停藥比例屬實(shí)令人震驚,超過50%的停藥率意味著有很大的副作用,且在后期無法得到緩解,這成為了Pfizer停止推進(jìn)Ⅲ期的最大原因。而且,安慰劑組超40%的停藥率,讓人懷疑是否有事故的發(fā)生?
由此看來,安全性問題貌似成了口服小分子的通病。GLP-1口服小分子藥物進(jìn)入中后期的管線有Pfizer的Lotiglipron、Danuglipron和Lilly的Orforglipron,三者的臨床安全性數(shù)據(jù)其實(shí)都不太好,停藥率都很高,Orforglipron的停藥率也超過了20%,安全性不及注射GLP-1和口服Semaglutide。
其實(shí),如果口服小分子激動劑的效果稍微比注射版稍微差點(diǎn),但能通過每日口服解決注射恐懼問題,一定程度上是提高患者依從性的。但如果口服會帶來的是安全性的問題,實(shí)在還不如一周挨一針來得痛快。
在公告中,Pfizer并未直接放棄這款新藥,而是轉(zhuǎn)而研究每天一次的Danuglipron改良釋放制劑,未來的研究結(jié)果將指引改善耐受性并優(yōu)化研究設(shè)計(jì)。Danuglipron是一劑猛藥,如果能夠通過制劑的調(diào)教改善患者耐受性,相信未來也會有一定市場。唯一的問題是時(shí)間,現(xiàn)在才開展Ⅰ期臨床,未來市場競爭只會更加激烈,留給Pfizer的窗口期已經(jīng)不大了。
圖4. GLP-1口服小分子藥物開發(fā)進(jìn)展
縱覽GLP-1口服小分子開發(fā)進(jìn)展,就能感受到Pfizer的“傷”,最早開發(fā),最早結(jié)束,一敗再敗。
Danuglipron 與Lotiglipron是一對難兄難弟。2017-10,Pfizer率先推進(jìn)Danuglipron 的Ⅰ期臨床,也成為了最早開展GLP-1口服小分子激動劑的企業(yè)。2019-11,由合作方Sosei Heptare篩選出的Lotiglipron也啟動Ⅰ期臨床,歷經(jīng)三年,在2022-9發(fā)布了Ⅰ期數(shù)據(jù),一年之后就因?yàn)樗幬锵嗷プ饔煤娃D(zhuǎn)氨酶升高等結(jié)果被砍管線。在2023-5發(fā)布的Ⅱb期臨床試驗(yàn)結(jié)果中,120mg組停藥比例高達(dá)34%,如今的砍線厄運(yùn)早有預(yù)兆。
至此,原本雙雄爭霸的口服小分子中后期管線,現(xiàn)在只剩下Lilly的Orforglipron領(lǐng)跑。32周減重15%的成績夠打,如果Ⅲ臨床能夠更好驗(yàn)證安全性的問題,有望成為首個(gè)上市的口服小分子GLP-1減肥藥。Truist Securities制藥分析師Joon Lee認(rèn)為:“Lilly的Orforglipron的綜合表現(xiàn)似乎是最好的。雖然距離商業(yè)化可能還需要數(shù)年時(shí)間,但它可能使Lilly公司小分子口服減肥藥的開發(fā)上領(lǐng)先Novo Nordisk。”
當(dāng)然,除了每日1次的Danuglipron,Pfizer也可以放棄自研項(xiàng)目,轉(zhuǎn)而通過收購實(shí)現(xiàn)彎道超車。畢竟Orforglipron也是Lilly從Roche旗下的Chugai買來的;同樣在GLP-1上接連遭遇失敗的AZ,也選擇了引進(jìn)的路線,最終和中國的Biotech企業(yè)誠益生物就口服小分子GLP-1藥物ECC5004達(dá)成$2.01Bn獨(dú)家合作。但無論哪種方式,獲批的前提要顯著提高安全性,才能創(chuàng)造出價(jià)值空間。
口服減肥藥開發(fā)之難
與注射用相比,口服藥物有著天然優(yōu)勢,給藥方式更便捷,患者依從性也更高,特別是對于有注射恐懼的患者來說。
圖5. Novo Nordisk開發(fā)的Rybelsus
口服肽類減肥藥本身具有極高的開發(fā)門檻,多肽類藥物滲透性差、易被胃腸道中的蛋白酶降解,多肽分子能順利從胃腸道被吸收抵達(dá)系統(tǒng)循環(huán),需在避免降解的條件下通過腸上皮細(xì)胞,然后遞送到淋巴系統(tǒng)或血管中,這個(gè)過程需要規(guī)避多種結(jié)構(gòu)和功能障礙。
圖6. 腸道結(jié)構(gòu)示意圖以及對口服多肽吸收的挑戰(zhàn)
雖然Novo Nordisk已開發(fā)出口服版司美格魯肽Rybelsus,但口服肽類藥物對服藥時(shí)間、飲食有諸多限制,用藥需要空腹禁水等。雖然這種肽類藥物使用特殊制劑SNAC來增加胃上皮吸收,以提高口服生物利用度,但是生物利用度也只有0.4~1%左右。
由于遞送技術(shù)的不完美導(dǎo)致多肽口服藥物生物利用度不高,最終能發(fā)揮療效的活性藥物量極具不穩(wěn)定性,能成功破局多肽口服制劑的企業(yè)只是少數(shù),而且口服多肽一般采用大劑量,而今年起司美格魯肽和替爾泊肽產(chǎn)能不足,原料藥也將優(yōu)先供給小劑量的注射版本,口服版本產(chǎn)能將更加受限。
小分子GLP-1-RA優(yōu)勢非常明顯,既能避開多肽口服技術(shù)瓶頸,又能提高患者依從性。產(chǎn)能方面,小分子藥物大多數(shù)是通過液相合成,在產(chǎn)能上沒有固相多肽合成的限制;成本方面,小分子藥物的原料,生產(chǎn)PMI(Process Mass Intensity)比多肽具有明顯優(yōu)勢,因此成本也要比多肽低。因此,口服小分子如能成功開發(fā),也將擁有一部分受眾。
但口服多肽開發(fā)難,小分子開發(fā)其實(shí)也不簡單,關(guān)鍵就在于安全性的問題。
GLP-1藥物通常是經(jīng)過改造的人源GLP-1分子,也就是生物體本身產(chǎn)生的分子,通常還使用氨基酸替換、引入脂肪酸鏈等手段降低免疫原性,所以安全性相對可控。從全球研發(fā)來看,多肽管線產(chǎn)品未能通過臨床Ⅰ期研究的情況極為罕見。
而小分子藥物需要從頭設(shè)計(jì)、從頭篩選,對于人體本身來說是個(gè)全新分子物質(zhì),在人體內(nèi)容易產(chǎn)生何種反應(yīng)不得而知,因此存在安全性盲盒。一旦治療效果不佳或者安全性出現(xiàn)問題,那么意味著小分子減肥藥的競爭將會處于劣勢地位。
這不,Pfizer和Lilly的口服小分子就遇到了安全性問題。因此,另辟蹊徑的門檻、成本和風(fēng)險(xiǎn)也是需要平衡的。
結(jié)語
折去左膀右臂的Pfizer,在GLP-1小分子賽道上還剩下兩兵:一是重頭再來的1日1次Danuglipron,繼續(xù)推進(jìn)藥代動力學(xué)研究;另一個(gè)是與Sosei Heptares合作的另一款口服小分子 GLP-1 受體激動劑PF-06954522,2023-11-6宣布已推進(jìn)至Ⅰ期臨床,由Pfizer科學(xué)家與Sosei開展的多靶點(diǎn)研究合作中發(fā)現(xiàn),利用Sosei專有的StaR®(穩(wěn)定受體)技術(shù),是近期Pfzier披露的2023 年第三季度業(yè)績中的內(nèi)科重點(diǎn)管線藥物之一。
圖7. Pfizer官網(wǎng)管線
及時(shí)調(diào)整管線也是大智慧,況且Danuglipron的療效并不差,如果能通過制劑優(yōu)化提高安全性,未來市場也能擁有一席之地。
希望這次Pfizer的口服小分子減肥藥能夠走的順利。
| 引用資料
[1] Biospace.
[2]Pfizer官網(wǎng)
[3] 蒲公英Ouryao:超20億美元!阿斯利康與誠益生物達(dá)成GLP-1藥物獨(dú)家合作
[4]肽研社:快訊 | Pfizer終止Lotiglipron,小分子GLP-1RA格局幾何?
[5]空之客:【藥海聽濤】邊際獲益是王道:Pfizer口服GLP-1再折一臂
- END -
原文標(biāo)題 : 重大調(diào)整,Pfzier轉(zhuǎn)向開發(fā)一日一次GLP-1口服減肥藥
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