作為劃時代的藥物，GLP-1成為藥王只是時間問題，全球藥企爭相布局。國內(nèi)方面，目前包括信達生物、恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥、愛美客等藥企均已入局。

火熱內(nèi)卷的另一面是，圍繞GLP-1的升級賽早已打響，小分子藥物研發(fā)如火如荼。

畢竟，看起來無論是在穩(wěn)定性還是藥代動力學特性方面，小分子藥物都應該比多肽類似物更有優(yōu)勢，尤其是在口服制劑的開發(fā)方面。

但“理想”與“現(xiàn)實”之間，還有許多問題需要攻克。首當其沖的就是安全性問題，即便是大藥廠輝瑞，也在這方面接連翻車。這，無疑給所有藥企帶來警示。

/ 01 / 小分子GLP-1的理想

內(nèi)源性多肽GLP-1化學合成類似物的本質(zhì)缺陷——穩(wěn)定性太差。這是幾乎所有多肽藥物在開發(fā)過程中所要面臨的共同問題。

不得已，藥物設(shè)計者通過不同類型的化學修飾，諸如N-甲基化、脂化、環(huán)化、氨基酸替換、手性翻轉(zhuǎn)等化學修飾，提高多肽分子的穩(wěn)定性和半衰期。

例如liraglutide, semaglutide和tirzepatide，都在賴氨酸側(cè)鏈偶聯(lián)了長鏈脂肪酸，從而增加多肽分子與白蛋白的結(jié)合，并延長半衰期，優(yōu)化藥代動力學特性。

雖然注射劑已經(jīng)在很大程度上解決了穩(wěn)定性差的問題，但口服制劑依然存在隱憂�？诜�制劑的生物利用度與注射制劑之間仍然有著云泥之別。掣肘于個位數(shù)的口服生物利用度，市場頗為期待小分子藥物。

當然，傳統(tǒng)的多肽藥物，更大的弊端在于其成本和產(chǎn)能劣勢。受限于產(chǎn)業(yè)端的桎梏，諾和諾德的semaglutide有兩大弊端：一是價格昂貴，二是產(chǎn)能不足。相對來說，后者是商業(yè)化放量的最大制約因素。畢竟，雖然價格昂貴，但semaglutide在全球都處于嚴重供不應求狀態(tài)。

而小分子藥物并不存在這些煩惱。小分子藥物大多數(shù)是通過液相合成，在產(chǎn)能上沒有固相多肽合成的限制。而且小分子藥物的原料，生產(chǎn)PMI（Process Mass Intensity）比多肽具有明顯優(yōu)勢，因此成本也要比多肽低。

也正因此，部分藥企積極布局小分子GLP-1。但從輝瑞的遭遇來看，現(xiàn)實依然是非常嚴峻的。

/ 02 / 輝瑞映射的現(xiàn)實

在小分子GLP-1領(lǐng)域，輝瑞接連遭遇敗戰(zhàn)。

圍繞該領(lǐng)域，輝瑞做下雙重布局，分別是Lotiglipron和Danuglipron。

今年6月26日，輝瑞宣布放棄Lotiglipron，繼續(xù)推進Danuglipron。核心原因在于，Lotiglipron的安全性遭遇了巨大挑戰(zhàn)。在2期臨床試驗中，入組受試者的轉(zhuǎn)氨酶（肝功能受損）升高的測量結(jié)果。并且，從1期的藥代動力數(shù)據(jù)來看，Lotiglipron也并不樂觀。也正因此，輝瑞選擇及時止損。

但遺憾的是，Danuglipron似乎也難以避免安全性問題。

12月1日，輝瑞公布Danuglipron治療肥胖2b期臨床的最新數(shù)據(jù)。雖然該試驗確實達到了體重有統(tǒng)計學意義變化的主要終點，但不良事件發(fā)生率很高。

具體來看，高達73%的患者出現(xiàn)惡心，47%的患者出現(xiàn)嘔吐，還有25%的患者出現(xiàn)腹瀉。相比于安慰劑，治療組停止治療的比例超過50%，嚴重限制了Danuglipron的臨床潛力。

不得已，輝瑞表示，每天兩次的Danuglipron “不會進入III期研究”，該藥物的未來開發(fā)現(xiàn)在將集中在每日一次的形式上，數(shù)據(jù)將在2024年上半年公布。

但安全性是否能夠得到改善，依然是Danuglipron需要給出的答案。

事實上，業(yè)內(nèi)對于小分子在安全性問題方面存在挑戰(zhàn)是有一定“預期”的。

多肽通常是起源于內(nèi)源性物質(zhì)，也就是生物體本身產(chǎn)生的分子，例如胰高血糖素，所以安全性相對可控。從全球研發(fā)來看，多肽管線產(chǎn)品未能通過臨床1期研究的情況極為罕見。

而小分子藥物通常從頭設(shè)計，在人體內(nèi)容易產(chǎn)生何種反應不得而知，因此存在安全性盲盒。一旦治療效果不佳或者安全性出現(xiàn)問題，那么意味著小分子減肥藥的競爭將會處于劣勢地位。輝瑞目前顯然遇到了這一問題。

/ 03 / 未來誰能突圍

輝瑞在小分子GLP-1領(lǐng)域的接連失敗，無疑給所有藥企敲響了警鐘。

作為最早入局小分子GLP-1的藥企之一，輝瑞起了個大早，卻可能趕個晚集。在這場小分子GLP-1的競爭中，禮來已經(jīng)領(lǐng)先。

禮來的小分子GLP-1受體激動劑orforglipron，目前正在進行3期的肥胖癥研究。與此同時，后來者也在加速向前。

11月9日，阿斯利康就以最高交易金額超過20億美元的價格引進了一款小分子GLP-1 ECC5004。

在阿斯利康首席執(zhí)行官Pascal Soriot看來，ECC5004是一種“吸收率非常高的小分子，不會在胃中停留太久，因此對患者產(chǎn)生的惡心副作用較小”。

雖然目前ECC5004尚處于1期臨床的早期階段，但一旦輝瑞的Danuglipron每日一次劑型繼續(xù)失利，那么被ECC5004反超屬于必然事件。

當然，這并不意味著其它選手就能上岸。畢竟，輝瑞遭遇的問題，屬于小分子GLP-1開發(fā)的共性問題，而不只是輝瑞自身的技術(shù)問題。

包括進度最為領(lǐng)先的orforglipron，根據(jù) GlobalData數(shù)據(jù)預測，orforglipron只有44%的相變成功率可以進入預注冊階段。從這一數(shù)值來看，市場對其能否上岸似乎并沒有那么樂觀。

而即便最悲觀的情況出現(xiàn)，輝瑞也不會完全喪失機會。今年上半年，輝瑞已經(jīng)開始了另一項GLP-1資產(chǎn)PF-06954522的1期試驗，該資產(chǎn)源于其與Sosei Heptares的合作。

在討論這項資產(chǎn)時，Dolsten告訴投資者，輝瑞正在圍繞GLP-1“建立一個平臺”，并且“在這方面做出了相當大的努力”。

很顯然，在這場小分子GLP-1的大戰(zhàn)中，競賽才剛剛開始。

       原文標題 : 敗績接二連三，小分子GLP-1的理想與現(xiàn)實