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重新激活線粒體治療阿爾茨海默病

一項(xiàng)新研究通過解決線粒體的故障,在人類細(xì)胞中恢復(fù)了神經(jīng)元與神經(jīng)元的連接。

斯克里普斯研究所

1月25日消息

大腦中的神經(jīng)細(xì)胞需要大量的能量才能存活,并保持與其他神經(jīng)細(xì)胞之間的連接以進(jìn)行通。在阿爾茨海默病中,能量制造能力受到損害,神經(jīng)細(xì)胞之間的連接(稱為突觸)最終會(huì)斷開和凋謝,導(dǎo)致新的記憶減退和消失。

斯克里普斯研究所(Scripps Research)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在已經(jīng)確定了導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的腦細(xì)胞中的能量反應(yīng)故障。研究人員發(fā)現(xiàn),通過使用一種小分子來糾正發(fā)生在線粒體(細(xì)胞的主要能量生產(chǎn)者)中的故障,從人類阿爾茨海默病患者干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元模型中,許多神經(jīng)元到神經(jīng)元的連接被成功恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào),改善線粒體代謝可能是阿爾茨海默病和相關(guān)疾病的一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)。研究結(jié)果于近日發(fā)表在《先進(jìn)科學(xué)》(Advanced Science)雜志上。

研究于2024年1月18日發(fā)表在《Advanced Science》(最新影響因子:15.1)雜志上

“我們認(rèn)為如果我們可以修復(fù)線粒體的代謝活動(dòng),也許我們可以挽救能量的產(chǎn)生,”資深作者、醫(yī)學(xué)博士 Stuart Lipton 博士說,他是 Step Family Foundation 講席教授,斯克里普斯研究所的神經(jīng)退行性疾病新藥中心的創(chuàng)始聯(lián)合主任,加州拉霍亞的臨床神經(jīng)科醫(yī)生。

"在使用來自阿爾茨海默病患者的人類神經(jīng)元時(shí),保護(hù)能量水平足以挽救大量神經(jīng)元連接。"

在這項(xiàng)新的研究中,Lipton 和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),由于一個(gè)異常的氮(N)和氧(O)原子標(biāo)簽附著在硫(S)原子上,導(dǎo)致能量制造酶受阻,它們一起形成了一個(gè)功能失調(diào)的“SNO”酶。

這種反應(yīng)被稱為 S-亞硝基化,研究小組證明了這些反應(yīng)在阿爾茨海默病腦神經(jīng)元中發(fā)生了一種虛擬的“SNO風(fēng)暴”。

Lipton 和他的同事們最初是通過比較人類大腦(從阿爾茨海默病患者的尸檢中獲得)和那些沒有腦部疾病的人的大腦,發(fā)現(xiàn)了能量酶的“SNO標(biāo)簽”。

研究人員隨后從有或沒有導(dǎo)致阿爾茨海默病的基因突變的人的皮膚活檢中提取干細(xì)胞,生成神經(jīng)細(xì)胞。

然后,使用一系列代謝標(biāo)簽和氧測(cè)量裝置,他們計(jì)算了細(xì)胞的能量生產(chǎn),并確定了與對(duì)照組相比,阿爾茨海默病神經(jīng)細(xì)胞的獨(dú)特缺陷。

研究人員發(fā)現(xiàn),這些神經(jīng)元有一個(gè)被破壞的克氏循環(huán)(Krebs cycle,也稱三羧酸循環(huán),簡(jiǎn)稱 TCA),這是線粒體中的細(xì)胞過程,產(chǎn)生了身體的大部分關(guān)鍵分子能量來源 ATP。

該團(tuán)隊(duì)在關(guān)鍵分子形成的步驟中找到了一個(gè)瓶頸(或障礙):琥珀酸鹽(Succinate),它驅(qū)動(dòng) ATP 的大部分后續(xù)生產(chǎn)。

在這項(xiàng)研究中,瓶頸抑制了線粒體產(chǎn)生維持神經(jīng)元及其眾多連接所需能量的能力。

研究人員假設(shè),如果他們能夠供應(yīng)一些缺失的琥珀酸分子,他們可能能夠恢復(fù)能量生產(chǎn),本質(zhì)上啟動(dòng)停滯的線粒體克氏循環(huán)

由于琥珀酸鹽不易進(jìn)出細(xì)胞,他們使用了一種可以更好地穿過神經(jīng)細(xì)胞膜的類似物

這一策略奏效了,修復(fù)了多達(dá)四分之三已經(jīng)丟失的突觸,同時(shí)阻止了進(jìn)一步的衰退。

琥珀酸鹽不是一種人們現(xiàn)在可以用作治療的化合物,但它是原理證明,你可以重新激活克氏循環(huán),” Lipton 說。

“這項(xiàng)研究的美妙之處在于,我們能夠在來自阿爾茨海默病患者的活神經(jīng)細(xì)胞中證明這一點(diǎn),但我們?nèi)匀槐仨毾氤鲆粋(gè)更好的化合物,以便開發(fā)一種有效的藥物供人類服用。”

Lipton 有開發(fā) FDA 批準(zhǔn)的治療阿爾茨海默病的藥物的歷史,如 Namenda (美金剛),他承認(rèn)在這方面還需要做更多的工作,才能生產(chǎn)出另一種在人類身上既安全又有效的能量保存藥物。他的實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)以線粒體克氏循環(huán)作為一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn),希望他們能夠恢復(fù)阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元連接,從而阻止疾病進(jìn)展,增強(qiáng)認(rèn)知功能。

創(chuàng)立于1924年的斯克里普斯研究所

參考文獻(xiàn)

Source:Scripps Research Institute

Re-energizing mitochondria to treat Alzheimer's disease

Reference:

A. Y. Andreyev, H. Yang, P.-T. Doulias, N. Dolatabadi, X. Zhang, M. Luevanos, M. Blanco, C. Baal, I. Putra, T. Nakamura, H. Ischiropoulos, S. R. Tannenbaum, S. A. Lipton, Metabolic Bypass Rescues Aberrant S-nitrosylation-Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer's Disease Human Neurons. Adv. Sci. 2024, 2306469. https://doi.org/10.1002/advs.202306469

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       原文標(biāo)題 : 重新激活線粒體治療阿爾茨海默病

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