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一款退市的ADC藥物,是怎么逆天改命的?

在實(shí)體瘤領(lǐng)域,ADC來(lái)勢(shì)洶洶。但在血液瘤領(lǐng)域,ADC似乎有點(diǎn)力不從心。

2022年11月7日,葛蘭素史克宣布,BCMA ADC藥物Blenrep單藥,用于治療既往接受過(guò)至少四線治療的成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的3期臨床失敗。

在該試驗(yàn)中,Blenrep組和對(duì)照組的中位總生存期,分別為21.2和21.1個(gè)月,Blenrep單藥并沒(méi)能展示出更強(qiáng)的效果。

在3期臨床試驗(yàn)失敗不久后,Blenrep迎來(lái)了生命的終點(diǎn)。11月22日,葛蘭素史克宣布,已根據(jù)美國(guó)FDA的要求,啟動(dòng)撤回Blenrep的上市許可。

從最早上岸,到先發(fā)優(yōu)勢(shì)沒(méi)能維持下去黯然退市,Blenrep充分闡述了創(chuàng)新藥研發(fā)的不確定性。

不過(guò),就此斷言Blenrep已經(jīng)失敗,或許并不妥當(dāng)。在創(chuàng)新藥領(lǐng)域,反轉(zhuǎn)、反轉(zhuǎn)再反轉(zhuǎn),也是常態(tài)。

2024年2月初,Blenrep三聯(lián)療法臨床數(shù)據(jù)的公布,表明其具備逆天改命的可能。

/ 01 / 不被看好的ADC

在退市之后,葛蘭素史克并未放棄掙扎,Blenrep仍有多個(gè)3期臨床在推進(jìn)。不過(guò),市場(chǎng)對(duì)于Blenrep的預(yù)期,已經(jīng)跌落谷底。

核心原因在于,當(dāng)下針對(duì)血液瘤的新興療法不斷問(wèn)世,比如CAR-T療法、雙抗療法,直接對(duì)ADC造成了“降維”打擊。

Blenrep身處的多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域最為典型。

根據(jù)二期臨床試驗(yàn)結(jié)果,在接受2.5mg/kg劑量的Blenrep單藥治療13個(gè)月后,32%的患者實(shí)現(xiàn)了客觀緩解。

再來(lái)看靶向BCMA CAR-T療法carvykti的表現(xiàn)。在臨床二期試驗(yàn)中,carvykti的客觀緩解率達(dá)到了98%,更有78%的患者達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解。這意味著,carvykti幾乎對(duì)所有患者都有作用。

沒(méi)有對(duì)比就沒(méi)有傷害,在療效方面,ADC簡(jiǎn)直被CAR-T完虐。

雙抗雖然療效不及CAR-T,但對(duì)比ADC仍有優(yōu)勢(shì)。拿BCMA/CD3雙抗Tecvayli來(lái)說(shuō),針對(duì)在既往接受過(guò)多線治療的患者客觀緩解率達(dá)到61.8%,28.2%的患者享有完全反應(yīng)或更好的反應(yīng)。

也正因此,雖然早在去年11月份,葛蘭素史克宣布3期DREAMM-7試驗(yàn)已提前達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn),并且強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)展現(xiàn)了“強(qiáng)勁且具有臨床意義”的趨勢(shì),但市場(chǎng)卻并不感冒。

在市場(chǎng)看來(lái),即便Blenrep新的臨床成功,但可能需要更詳細(xì)的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估其價(jià)值。

/ 02 / 令人驚訝的勝利

如今看來(lái),Blenrep可能重新吸引市場(chǎng)的目光。

最新公布的DREAMM-7試驗(yàn)中期分析數(shù)據(jù)表明,Blenrep在三藥方案中使用時(shí),可顯著改善復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期,有望成為二線療法的新選擇。

具體來(lái)看,在DREAMM-7研究中,Blenrep與武田的Velcade(硼替佐米)和地塞米松(BorDex)聯(lián)合使用,并將其與強(qiáng)生的CD38單抗Darzalex、BorDex聯(lián)合療法進(jìn)行比較。

結(jié)果顯示,與基于Darzalex的組合相比,Blenrep方案將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了59%,這一效果具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

中位隨訪28.2個(gè)月時(shí),Blenrep組的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為36.6個(gè)月,幾乎是對(duì)照組13.4個(gè)月PFS的三倍。

雖然相比于Carvykti,Blenrep似乎仍有劣勢(shì)。在CARTITUDE-4中,與標(biāo)準(zhǔn)治療組合相比,Carvykti將先前嘗試過(guò)一到三線治療的患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低74%,改善幅度遠(yuǎn)大于Blenrep的59%。

但兩項(xiàng)試驗(yàn)之間存在一些差異。DREAMM-7對(duì)照組的患者接受了Darzalex-Vd組合,而CARTITUDE-4的對(duì)照組患者接受了Darzalex-Pd或PVd。這種差異在對(duì)照組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期上得到了體現(xiàn)。

具體而言,CARTITUDE-4實(shí)驗(yàn)對(duì)照組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.8個(gè)月,而在DREAMM-7中對(duì)照組的中位PFS為13.4個(gè)月。

因此,Blenrep是否一定更遜需要更多數(shù)據(jù)證明。實(shí)際上,根據(jù)初步的OS改善數(shù)據(jù),Blenrep可能會(huì)更具優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然,由于并非頭對(duì)頭,該數(shù)據(jù)也只是有一定的參考意義,并不能證明其預(yù)期能夠徹底反轉(zhuǎn)。

并且,在安全性方面,Blenrep也是具有顯著缺陷。眾所周知,Blenrep會(huì)增加眼睛毒性的風(fēng)險(xiǎn)。在DREAMM-7中,接受Blenrep治療的患者中,有34%發(fā)生3級(jí)或更高級(jí)別的眼部不良事件,與眼睛相關(guān)的副作用導(dǎo)致了9%患者治療中斷。這也將是影響其后續(xù)走向的一個(gè)不確定性因素。

但總的來(lái)說(shuō),DREAMM-7實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布,仍是一個(gè)好兆頭。

/ 03 / 逆天改命的背后

Blenrep劇情的反轉(zhuǎn),充分說(shuō)明了一點(diǎn):研發(fā)(Research&Development)環(huán)節(jié),R和D是密不可分的。

研究是設(shè)計(jì)出一款更優(yōu)秀的分子,而開(kāi)發(fā)則是如何通過(guò)藥物機(jī)制研究,制定差異化開(kāi)發(fā)策略,率先拓展更多有價(jià)值的適應(yīng)癥,以此改寫(xiě)甚至定義某一疾病治療秩序,成為臨床未滿足需求的解。

一家藥企要想立足全球,不僅需要在R層面做得更好,更需要在D層面更強(qiáng)。Blenrep如果能夠逆天改命,必然得益于“D”。

畢竟,其雖然在單藥臨床中表現(xiàn)不盡如人意,但通過(guò)聯(lián)合療法的探索,有躍居更前線治療的可能。而這種“探索”,在未來(lái)仍將繼續(xù)。

例如,Blenrep的DREAMM-8臨床,是聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松,頭對(duì)頭泊馬度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松聯(lián)合療法。若該臨床勝利,意味著其在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域擁有成為更多患者選擇的可能。

另外,在改善安全性方面,葛蘭素史克也在做相應(yīng)改善措施的探索。葛蘭素史克表示,目前有一個(gè)明確的策略來(lái)減輕和扭轉(zhuǎn)Blenrep副作用。

如果療效數(shù)據(jù)可靠,并且安全性問(wèn)題也得到解決,Blenrep成為骨髓瘤一線療法也不是不可能。當(dāng)然,這一切目前仍是“幻想階段”,最終前景如何需要更多臨床數(shù)據(jù)來(lái)解答。

但不管怎么說(shuō),因?yàn)榕R床開(kāi)發(fā)的設(shè)計(jì)和路線選擇,退市的Blenrep又擁有了更多可能。

       原文標(biāo)題 : 一款退市的ADC藥物,是怎么逆天改命的?

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