前言

銀屑病是一種由T淋巴細胞介導的慢性炎癥性疾病，影響全球2-3%的人口。它與角質(zhì)形成細胞增殖異常有關(guān)，臨床特征為紅斑、界限清晰的丘疹和圓形斑塊。大約75%的銀屑病患者至少有一種合并癥，其中銀屑病關(guān)節(jié)炎最為常見。

銀屑病是環(huán)境和遺傳因素之間復雜相互作用的結(jié)果，涉及先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)，導致皮膚損傷。在過去的15年中，研究已經(jīng)表明TH17/ IL-17通路在銀屑病的發(fā)病機制中起著主要作用，而炎癥介質(zhì)如IL-17、IL-23和腫瘤壞死因子（TNF）是治療的關(guān)鍵靶點。

已獲批的療法

銀屑病的治療取決于疾病的類型、部位和程度。大多數(shù)局限性斑塊型銀屑病可以用局部糖皮質(zhì)激素治療，然而長期使用可能會因療效喪失和皮膚萎縮而變得復雜。鈣三烯（一種維生素D類似物）和他扎羅�。ㄒ环N視黃酸衍生物）也能有效治療局限性銀屑病。紫外線是許多廣泛銀屑病患者的有效治療方法，但它可能會增加皮膚癌癥的發(fā)病率，應(yīng)謹慎應(yīng)用于免疫功能低下的患者。

各種全身性藥物可用于嚴重、廣泛的銀屑病。如甲氨蝶呤，尤其是對銀屑病關(guān)節(jié)炎患者；有時也會使用其他免疫抑制劑，包括羥基脲、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素。阿曲汀是一種口服類視黃醇，也可用于治療嚴重的銀屑病，但其受到致畸性的限制。阿普雷司特是一種口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，已被批準用于銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。

在過去的二十年里，靶向促炎細胞因子的多種生物制劑由于其強大的療效和可接受的耐受性，已成為中重度斑塊型銀屑病的重要治療選擇。從2004年起，首批獲批的生物藥是抑制TNF的單克隆抗體，包括依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗。自那以后，抑制TH17/IL-17途徑的單克隆抗體也加入了市場，從2009年開始使用ustekinumab，一種IL-12和IL-23的抑制劑，靶向包括TH17/IL-18途徑在內(nèi)的多種TH細胞途徑。靶向IL-17家族成員或其受體的幾種單克隆抗體也已獲得批準，包括secukinumab、ixekizumab和brodalumab，以及靶向IL-23的單克隆抗體，包括risankizumab、tildrakizumab和guselkumab。

新興療法

Deurefacitinib是酪氨酸激酶2（TYK2）的口服選擇性抑制劑，分別于2022年和2023年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐盟批準用于治療成人中重度斑塊型銀屑病。Deurefacitinib介導參與銀屑病發(fā)病機制細胞因子的信號傳導，這是唯一一種被批準的選擇性靶向JAK激酶家族成員TYK2的療法。JAK抑制劑也被批準用于其他免疫炎癥性疾病，但有嚴重不良事件有關(guān)，F(xiàn)DA在所有JAK抑制劑的標簽上都有黑框警告。而Deurefacitinib的作用機制與其他JAK抑制劑不同，因為它與變構(gòu)位點而非ATP結(jié)合位點結(jié)合，其對TYK2的選擇性可能會限制其副作用。因此，目前FDA在其標簽中沒有加入黑框警告。

在支持批準deurefacitinib的III期臨床試驗（POETYK PSORIASIS-1和POETYK-PSORIASIS-2）中，58%和53%的患者在第16周的銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)評分（PASI75）改善了75%或75%以上，而安慰劑組的改善率為13%和9%，而接受apremilast對照組的患者治療改善率分別為35%和40%。此外，在第16周時，36%和27%的Deurefacitinib給藥患者達到PASI90，而在接受apremilast治療的患者中，這一比例分別為20%和18%。Deurefacitinib也顯示出長期療效，82%的患者在第24周達到PASI75，并維持到第52周。

武田正在開發(fā)另一種TYK2抑制劑TAK-279，用于治療銀屑病。TAK-279的IIb期臨床試驗的陽性結(jié)果于2022年11月公布。在第12周，與安慰劑（6%）相比，接受TAK-279的患者中有更大比例達到PASI75，5 mg、15 mg和30 mg劑量組分別為44%、68%和67%。第三階段研究已于2023年10月開始。另一方面，Ventyx Biosciences基于II期試驗結(jié)果停止了用于治療銀屑病的TYK2抑制劑VTX958的開發(fā)。在II期試驗中，其達到了主要療效終點，但療效的大小沒有達到期望的目標。

Bimekizumab（Bimzelx；UCB Pharma）是一種抑制TH17/IL-17通路的單克隆抗體，于2022年在歐盟和英國被批準用于治療銀屑病，2023年在美國被批準用于銀屑病。與其他IL-17靶向單克隆抗體不同，Bimekizumab同時抑制IL-17A和IL-17F。

另一種正在開發(fā)中的抑制TH17/IL-17途徑的潛在療法是口服小分子IL-17抑制劑DC-806。2022年，DICE Therapeutics公布了DC-806治療銀屑病的I期試驗的陽性數(shù)據(jù)，報告稱高劑量組在4周時PASI比基線平均減少44%，而安慰劑組為13%。DICE于2023年被禮來公司以24億美元收購，DC-806目前處于II期研究中。DC-853是一種口服的下一代化合物，與DC-806相比，其效力和代謝穩(wěn)定性有所提高，目前處于I期研究中。

Union Therapeutics正在開發(fā)一種新一代高效PDE4抑制劑Orismilast。在一項IIa期研究中，與安慰劑相比，使用Orismilast治療在第16周可顯著改善PASI評分。此外，在健康受試者中，Orismilast的改良釋放制劑顯示出相似的藥代動力學特性和較少的胃腸道副作用，后續(xù)開發(fā)將基于改良釋放制劑。2023年報告的IIb期結(jié)果顯示，40-49%的患者在第16周達到PASI75，而接受安慰劑治療的患者為17%。沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號，證實了PDE4抑制劑的良好安全性。 

另一種治療銀屑病的PDE4抑制劑是ME3183，它正在由Meiji Pharma開發(fā)。2023年8月，ME3183在二期試驗中達到PASI75的主要終點。該療法顯示早期PASI改善，并顯示出良好的耐受性。

JNJ-2113是一種IL-23受體的肽抑制劑，口服給藥。在FRONTIER 1的 IIb期試驗中達到了主要終點，37–79%接受不同劑量的JNJ-2113的患者在第16周達到PASI75，而接受安慰劑的患者為9%。

最后，用于治療斑塊型銀屑病的口服TYK2/JAK1抑制劑TLL018-205（HighlightLL Pharma）的II期試驗正在進行中。

銀屑病藥物的市場分析

在截至2023年6月的12個月內(nèi)，全球銀屑病藥物市場價值約340億美元，約占免疫疾病總市場的30%。美國仍然是銀屑病療法的主導國家市場，約占總銷售額的78%、，在過去五年中，它以約18%的復合年增長率增長。

IL-23抑制劑risankizumab和guselkumab以約31%的市場份額主導美國銀屑病市場，其次是IL-17抑制劑ixekizumab和secukinumab，約占23%l；TNF抑制劑占23%，ustekinumab占13%。Deurefacitinib是美國銀屑病市場的最新進入者，根據(jù)BMS的數(shù)據(jù)，2023年第三季度，deucreacitinib在美國的銷售額為6200萬美元。自2022年9月批準以來，該療法的接受率一直很低，主要是由于來源和報銷有限；然而，隨著人們對口服藥物治療越來越感興趣，這種情況預計在未來幾年會發(fā)生變化。

目前，全球銀屑病市場的前景看起來很有希望，預計2023年至2030年的復合年增長率為8-10%。這一增長將主要由人口老齡化、幾種新的口服療法的引入以及政府提高銀屑病防治意識舉措的擴大推動。按照目前的增長速度，預計到2030年市場規(guī)模將達到580億至670億美元。

然而，隨著阿達木單抗的生物仿制藥進入美國市場，新療法將受到越來越多生物仿制藥的挑戰(zhàn)。其他領(lǐng)先的生物制劑，包括ustekinumab、ixekizumab和secukinumab，將在不久的將來失去美國市場的排他性，也將面臨生物仿制藥的競爭。

參考文獻：

1. The pipeline and market for psoriasis drugs. NatRev Drug Discov. 2024 Jan 31

       原文標題 : 銀屑病藥物的研發(fā)管線和市場