研發(fā)“墳場”成過去式,MASH元年開啟之后
4000億美金、5000億美金、6000億美金……禮來、諾和諾德一路向上,天花板被不斷抬高。
這并不奇怪。醫(yī)藥行業(yè)是一個不斷有增量、永遠朝陽的市場。隨著研發(fā)的進步,一些未被攻克的疾病,最終將迎來有效治療手段。在這個過程中,藥物和診斷領域的佼佼者,也將獲益匪淺。
這樣的故事,并不罕見。2024年,又一個極具誘惑的市場已經(jīng)正式開啟。
3月15日,代謝功能障礙相關脂肪性肝炎(MASH,此前稱之為NASH)領域長達數(shù)十年的等待已經(jīng)結束,因為FDA批準了第一種治療脂肪肝的藥物。打破僵局的是Madrigal公司Resmetirom。
過去的四十年間,MASH藥物研發(fā),埋葬了太多藥企的金錢和淚水,吉利德、輝瑞、諾華都曾是這條路上的心碎玩家。
接下來,將會是另外一個局面。不管是治療藥物市場還是診斷市場,都會開啟快速增長模式。你,做好準備了嗎?
/ 01 / 百億美金市場從何而來
首款MASH藥物的獲批,將正式打開這一百億美金市場。MASH百億美金市場從何而來?
首先,是極為龐大的患者群體。
MASH的誘因,仍有待繼續(xù)研究。當前,普遍認為與“兩次打擊”學說相關,即酒精、肥胖、糖尿病等因素給肝臟帶來了初次打擊,誘發(fā)肝臟脂肪聚集。
而在此基礎上,多種細胞或炎癥因子導致脂肪酸過氧化,使肝細胞遭受第二次打擊,造成炎癥、壞死和纖維化。
但近年來,“三次打擊”及“多次打擊”假說開始引發(fā)關注,未來我們對于MASH的疾病機制,必然會有更清晰的認知。
不管怎么說,肥胖、老齡化是極為重要的誘因!读~刀》子刊一項針對全球NAFLD(MASH是該疾病的嚴重類型)流行病學系統(tǒng)性回顧和薈萃分析顯示,超重和肥胖者(51.6%)明顯高于體重健康或偏低人群(14.4%),50歲以上人群(49.2%)明顯高于50歲以下人群(34.6%)。
這意味著MASH患者人群并不會太低。根據(jù)AASLD數(shù)據(jù),MASH全球患病率高達5.27%,部分區(qū)域超過6%。
其次,是明確的治療需求。
約20%的MASH患者可能在3-4年時間內(nèi),從肝纖維化加重進一步發(fā)展成為肝硬化患者,導致肝衰竭等問題,并且還有概率致癌。
一方面,MASH引起的肝硬化患者,每年有1.5%-2%的風險發(fā)展成為肝癌;另一方面,MASH患者也可能不經(jīng)歷肝硬化階段,而直接發(fā)展為肝癌。
肝硬化幾乎是不可逆轉的,肝纖維化組織學上是可逆的,若對肝硬化不加以干預,患者易走向失代償或肝癌。因此,幫助改善纖維化并在患者進展為肝硬化之前解決MASH,是非常關鍵的。
最后,是可觀的藥物定價。
由于目前MASH藥物處于藍海狀態(tài),因此全球范圍內(nèi)定價相對可觀。MadrigalPharmaceuticals為Rezdiffra制定的價格是每年47400美元,這處于市場此前預期的中上水平。
此前,頗具影響力的成本監(jiān)管機構InstituteforClinicalandEconomicReview認為,該藥物的凈價格在每年39600美元至50100美元之間,是具有經(jīng)濟價值的。
EvercoreISI的分析師估計,在現(xiàn)有適應癥只能針對部分MASH患者群體的情況下,Rezdiffra在2030年的全球銷售額可能達到約26億美元,峰值時可能達到55億美元。
/ 02 / 活檢市場開始爆發(fā)
MASH元年的開啟,受益的不只有藥物治療市場,還包括無創(chuàng)診斷市場。
目前,MASH藥物的治療過程中,肝纖維化的分期診斷和動態(tài)監(jiān)測很重要,因為這是評估藥物療效的關鍵指標。
例如,Madrigal針對Rezdiffra開展的4項III期臨床試驗,不僅在試驗中肝纖維化評估是關鍵點,并且涉及到了對患者的分期、跟蹤觀察。
理論上,肝活檢是肝纖維化診斷的“金標準”,但其局限性過于明顯。首先,是依從性、安全性較差。因為肝活檢是有創(chuàng)的手術,涉及手術過程中的不適以及可能引發(fā)并發(fā)癥等問題。
其次,采樣的誤差性很高。因為,不同患者的疾病異質性明顯,而取樣的組織學樣本較小,位置有所偏差,結果也將明顯不同。
另外,肝活檢結果判讀有賴于醫(yī)生水平,這也是容易造成偏差的原因。
種種弊端導致,MASH藥物的診斷難題亟需解決。在這一背景下,催生了MASH無創(chuàng)診斷的市場需求。
事實上,此次Rezdiffra獲批的另一個劃時代標志,是FDA不要求進行肝活檢來確定患者是否有資格使用該藥物。因此,能夠完美替代肝活檢的診斷方式,必然會受益于MASH藥物而爆發(fā)。
福瑞股份收購的Fibroscan,已經(jīng)成為受益者。Fibroscan是一款影像學設備,該設備通過測量肝臟硬度對肝纖維化進行分級,并可以定量測定肝臟脂肪變性,方便臨床隨訪患者病情進展。
并且,該設備采取按次收費商業(yè)模式,因此具有收入的可持續(xù)性。從2011年到2022年,福瑞股份該業(yè)務收入從0.83億元增長至6.1億元。
/ 03 / 更激烈的競賽打響
毋庸置疑的一點是,隨著MASH元年的開啟,醫(yī)藥領域一個全新的增量市場也隨之打開。這意味著,更多做好準備的藥企,將迎來發(fā)展機遇。
當然,不管是藥物市場,還是診斷市場,競爭也會空前激烈。
在治療藥物方面,探索仍在繼續(xù)。盡管THR-β激動劑Resmetirom是目前全球研發(fā)進度最快的藥物,但從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來看,它可能不是療效最好的藥物。
目前Akero的FGF21類似物Efruxifermin和Inventiva的PPAR激動劑Lanifibranor已完成臨床2期試驗,均展現(xiàn)出比Resmetirom更好的纖維化改善能力及更大程度的肝脂肪含量降低。
此外,同為THR-β激動劑的VK2809及ASC41,以及GLP-1激動劑司美格魯肽和脂肪酸合成酶抑制劑ASC40,都可以更好地改善肝部脂肪水平。
因此,盡管Resmetirom成為第一個獲批上市的NASH治療藥物,仍要面對后來者的競爭壓力。
從根本來說,我們對于MASH的機制仍在探索,因此治療藥物機制較多,必然會產(chǎn)生更多的變數(shù)。在這個過程中,中國企業(yè)也在深度參與其中,包括中國生物制藥、歌禮制藥、眾生之遙、東陽光藥等藥企,均在MASH領域投入了極大的資源。
另外,MASH藥物的治療,需要同時緩解纖維化并降低肝脂肪含量,涉及到的代謝通路復雜,其最終治療方案可能需要聯(lián)合多個藥物進行治療。就未來而言,聯(lián)合療法的構建,將會是應對激烈競爭的一種方式。
而在診斷市場,競爭同樣未到終點;诂F(xiàn)有進展來看,不管是影像學還是血液標志物,都有成為替代肝活檢的絕佳潛力,但也都擁有極大的進步空間。
對于影像學設備來說,需要在保證準確率的同時改進設備的可及性,更好地在小型診所或地段醫(yī)院落地,擴大患者診斷場景;
血液標志物手段相較于影像學手段更為間接,對于不同疾病導致的纖維化選取的參數(shù)閾值有所不同,因此準確度較低。如何尋找更高效的標志物,并能夠精準檢測,是這一領域的核心。
事實上,在診斷市場,二者的聯(lián)合也是一個極為重要的探索方向。
研發(fā)“墳場”成為過去式,MASH元年正式開啟,但激烈的競賽才剛剛開始。誰能脫穎而出,還是一個未知數(shù)。
原文標題 : 研發(fā)“墳場”成過去式,MASH元年開啟之后
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