前言

抗血管生成藥物，通常是靶向VEGF–VEGFR途徑的抗體或酪氨酸激酶抑制劑，是目前臨床證明可提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）療效的少數(shù)組合之一。這種臨床益處已在不同癌癥類型的關(guān)鍵III期試驗(yàn)中得到證明，然而，許多III期臨床試驗(yàn)也出現(xiàn)了陰性結(jié)果。

使用抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs的基本原理主要依賴于阻斷VEGF的多種免疫抑制作用，并誘導(dǎo)幾種不同的血管調(diào)節(jié)作用，這些作用可以刺激免疫，例如血管正�；瘜�(dǎo)致腫瘤內(nèi)血液灌注和流量增加，以及抑制內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的促凋亡作用等。相反，VEGF阻斷也會(huì)導(dǎo)致抑制抗腫瘤免疫的變化，如腫瘤缺氧增加，以及ICIs腫瘤內(nèi)進(jìn)入減少。因此，抗血管生成與ICI組合的凈臨床益處將由VEGF信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗作用及其對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制之間的平衡來(lái)決定。

抗血管生成與ICI聯(lián)合的基本原理

乍一看，將一種腫瘤血管生成抑制劑的藥物與ICI聯(lián)合似乎違反常理。如果抗血管生成藥物減少了腫瘤血管形成，從而減少了整個(gè)腫瘤血管的灌注，人們可能會(huì)預(yù)期產(chǎn)生至少兩種不利的功能結(jié)果：（1）腫瘤缺氧水平增加；和（2）腫瘤內(nèi)藥物分布受損，從而降低ICI的腫瘤內(nèi)濃度和生物分布。然而，抑制VEGF–VEGFR軸同時(shí)也具有許多有利的作用，原則上可以增強(qiáng)ICIs的療效。因此，如果抗血管生成劑對(duì)ICIs的有利和不利作用同時(shí)或依次起作用，聯(lián)合治療的最終治療結(jié)果將取決于給定治療情況下這兩種作用之間的凈平衡。

抗血管生成對(duì)ICI的有利作用

腫瘤的血管正�；�

血管生成性腫瘤血管系統(tǒng)與非惡性組織血管系統(tǒng)的區(qū)別在于其異常曲折的結(jié)構(gòu)，這可能會(huì)損害腫瘤內(nèi)灌注，導(dǎo)致更缺氧和酸性的腫瘤微環(huán)境（TME）。這種異常的腫瘤血管系統(tǒng)往往具有高血管通透性，導(dǎo)致滲漏增加。此外，癌細(xì)胞及其細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)血管的壓迫以及不良的淋巴引流系統(tǒng)導(dǎo)致血流量減少，這可能會(huì)阻礙免疫細(xì)胞的進(jìn)入和藥物積累。

這些有害影響可以通過抗血管生成藥物誘導(dǎo)的血管正�；瘉�(lái)預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)。血管正�；�通過類似于血管回歸和修剪的機(jī)制發(fā)揮作用，從而去除非功能性血管。通過增加血液灌注和減少血管滲漏，血管正常化可以降低腫瘤缺氧水平，并增加藥物暴露。

抑制VEGF的免疫抑制功能

VEGF蛋白家族包括三個(gè)成員：VEGFA、VEGFB和VEGFC。VEGFA是這三種生長(zhǎng)因子中最活躍的促血管生成因子。VEGF具有免疫抑制功能，包括可以抑制T細(xì)胞的功能，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的募集，抑制樹突狀細(xì)胞（DC）的分化和激活。抑制VEGF可以有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。

抗血管生成對(duì)ICI的不利作用

抗血管生成藥物與腫瘤缺氧

腫瘤缺氧是對(duì)抗癌療法產(chǎn)生耐藥性的最有力和最常見的因素之一。雖然抗血管生成藥物最初的短期治療可能導(dǎo)致灌注不良的異常血管正�；�，從而減少腫瘤缺氧；然而，以批準(zhǔn)的劑量長(zhǎng)期給藥的抗血管生成藥物對(duì)腫瘤血管系統(tǒng)的過度修剪可能導(dǎo)致腫瘤灌注不足，從而增加腫瘤缺氧。因此，在常規(guī)臨床實(shí)踐中以批準(zhǔn)劑量進(jìn)行慢性治療的情況下，當(dāng)與ICIs聯(lián)合使用時(shí)，這種缺氧促進(jìn)作用可能會(huì)限制ICI的潛在益處。

藥物的生物分布減少

抗血管生成劑是否增強(qiáng)或削弱聯(lián)合給藥的抗PD-1/PD-L1抗體對(duì)腫瘤的生物分布是一個(gè)尚未評(píng)估的重要問題�？紤]到血管正常化假說(shuō)，抗血管生成藥物應(yīng)該會(huì)增加ICI的生物分布。然而，出乎意料的是，幾項(xiàng)評(píng)估不同分子靶向抗體與抗血管生成藥物在小鼠腫瘤內(nèi)積聚的研究一致顯示抗體積聚減少。

所有這些研究都發(fā)現(xiàn)靶向抗體的腫瘤內(nèi)濃度降低了約40%，一些研究發(fā)現(xiàn)生物分布發(fā)生了變化。雖然這些臨床前研究的有一個(gè)局限性是，分析主要局限于皮下移植的原發(fā)性腫瘤；既沒有評(píng)估原發(fā)性原位腫瘤，也沒有評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。然而，綜合起來(lái)，他們的結(jié)果提出了一種可能性，即抗血管生成劑與抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合給藥可能會(huì)導(dǎo)致ICI的顯著減少和腫瘤內(nèi)分布改變，這可能在一定程度上抵消其潛在的抗腫瘤功效。

非血管生成性血管選擇性腫瘤

非血管生成性腫瘤的概念是指腫瘤可以通過多種機(jī)制規(guī)避新生血管生成，包括血管生成模擬（癌細(xì)胞可以形成灌注血液的血管樣結(jié)構(gòu)）、重塑（血管分裂成兩個(gè)血管的過程），或與各種器官中現(xiàn)有的豐富血管系統(tǒng)共存。

一個(gè)明顯的問題是，血管選擇在腫瘤中的作用是否會(huì)降低抗血管生成藥物誘導(dǎo)的免疫刺激性血管調(diào)節(jié)作用的發(fā)生率和程度，從而降低臨床相關(guān)性。如果治療的腫瘤是非血管生成的，那么抗血管生成藥物促進(jìn)抗腫瘤免疫的能力可能非常弱，甚至不存在。現(xiàn)有證據(jù)表明，非血管生成性血管選擇性腫瘤在患者中可能非常常見，在對(duì)來(lái)自乳腺癌、CRC或RCC患者的肺轉(zhuǎn)移的分析中，>70%的乳腺或結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是完全或主要是非血管性的。即使是腎細(xì)胞癌患者，非血管生成性肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也令人驚訝，約為30%。

總之，非血管生成腫瘤與血管生成腫瘤的比例，尤其是轉(zhuǎn)移瘤，可能是一個(gè)被忽視和不被重視的因素，有助于解釋接受抗血管生成與ICI聯(lián)合治療的患者之間的結(jié)果差異。

關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)

在過去的十年里，許多關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)測(cè)試了不同的抗血管生成藥物與ICI組合。在晚期腎細(xì)胞癌的一線治療中觀察到了最大的成功，pembrolizumab聯(lián)合axitinib對(duì)比 sunitinib（KEYNOTE-426試驗(yàn)）、pembrolizhumab聯(lián)合lenvatinib對(duì)比 sunitinib（CLEAR試驗(yàn)）以及nivolumab聯(lián)合cabozantinib對(duì)比 sunitinib（CheckMate9ER試驗(yàn)）。這些試驗(yàn)達(dá)到了延長(zhǎng)PFS和/或OS的主要終點(diǎn)。此外，另外兩項(xiàng)III期試驗(yàn)比較了抗血管生成與ICI聯(lián)對(duì)比索拉非尼作為HCC一線治療的療效，結(jié)果均為陽(yáng)性。

然而，除了這些成功的試驗(yàn)外，更多測(cè)試抗血管生成ICI組合作為轉(zhuǎn)移性疾病一線治療的III期試驗(yàn)未能顯示OS益處，如JAVELINRenal101（腎細(xì)胞癌的avelumab聯(lián)合axitinib對(duì)比 sunitinib ）、COSMIC-312（HCC的atezolizumab聯(lián)合cabozantinib對(duì)比sorafenib）、LEAP-002（肝細(xì)胞癌的pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib對(duì)比lenvatinib）、IMagyn050（卵巢癌的atezolizamab聯(lián)合貝伐單抗加化療對(duì)比貝伐單抗加化療）等。

以上這些令人失望的結(jié)果突顯了一個(gè)事實(shí)，即在早期和較小的II期研究中觀察到的有希望的ORR通常不會(huì)轉(zhuǎn)化為后續(xù)關(guān)鍵的較大隨機(jī)對(duì)照III期試驗(yàn)中的顯著PFS或OS改善。幾個(gè)可能的因素導(dǎo)致了這些失敗。

對(duì)單一療法的敏感性

抗血管生成藥物和ICI的內(nèi)在敏感性在不同的癌癥類型中是異質(zhì)性的。根據(jù)III期試驗(yàn)的可用結(jié)果，可以推測(cè)，不同癌癥類型的患者對(duì)抗血管生成藥物或ICI敏感性不同，一些不太可能從這些藥物的聯(lián)合治療中獲益。

藥物協(xié)同作用

血管正常化理論為在ICIs中添加抗血管生成藥物的有益效果提供了潛在的理論基礎(chǔ)；然而，在許多試驗(yàn)中，這些組合的預(yù)期協(xié)同作用顯然沒有發(fā)生。事實(shí)上，在大多數(shù)此類試驗(yàn)中，獲得相加效應(yīng)可能更接近現(xiàn)實(shí)。

根據(jù)II/III期試驗(yàn)的可用結(jié)果，聯(lián)合治療的ORR往往與單一治療的每種藥物的ORR之和相似。例如，接受單劑VEGFR TKIs的RCC患者的ORR通常約為30%，而接受單劑ICIs的患者的ORRs也約為30%；因此，接受兩種聯(lián)合治療的患者的ORR約為60%。在一些涉及腎細(xì)胞癌患者的臨床試驗(yàn)中注意到的另一個(gè)現(xiàn)象（如COSMIC-312或JAVELIN Renal 101）是，這些試驗(yàn)顯示出對(duì)PFS的益處，但對(duì)OS沒有益處。這些情況提醒我們，在ICIs中添加抗血管生成藥物并不總能提高治愈患者的比例，這可能只會(huì)產(chǎn)生相加效應(yīng)。

對(duì)二線ICI治療的耐藥性

在過去幾年中，在接受ICIs治療后疾病進(jìn)展的患者中進(jìn)行了幾項(xiàng)抗血管生成與ICI聯(lián)合的大型隨機(jī)III期試驗(yàn)（如LEAP-003、LEAP-017、CONTACT-01、SAPPHIRE148和LEAP-008），具有令人失望的初步結(jié)果。這些結(jié)果提醒我們，在對(duì)ICIs耐藥性的復(fù)雜機(jī)制沒有明確了解的情況下，測(cè)試此類組合的潛在風(fēng)險(xiǎn)。畢竟，VEGF相關(guān)的免疫抑制可能只是腫瘤逃避免疫監(jiān)測(cè)的眾多機(jī)制之一。

改善臨床結(jié)果的策略

靶向腫瘤缺氧

抗血管生成藥物可導(dǎo)致缺氧升高，從而激活HIF1α或HIF2α及其下游信號(hào)通路。靶向HIF介導(dǎo)通路的藥物可與抗血管生成藥物聯(lián)合使用。其中，belzutifan是第一種口服HIF2α抑制劑，在涉及ICI難治性轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞RCC患者的試驗(yàn)中，該藥物顯示出令人印象深刻的單藥療效，隨后開展與cabozantinib或lenvatinib的聯(lián)合應(yīng)用。在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，接受belzutifan+cabozantinib治療的患者ORR為30.8%，疾病控制率為92.3%，中位PFS為13.8個(gè)月。在同一疾病環(huán)境中的另一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)中，24名接受belzutifan+lenvatinib治療的可評(píng)估患者的ORR為50%，臨床獲益率為54%，中位PFS為11.2個(gè)月。將低氧靶向藥物與一線抗血管生成與ICI聯(lián)合可能是某些類型癌癥，特別是腎細(xì)胞癌的一種很有前途的選擇。

確定可靠的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物

使用可靠的生物標(biāo)志物來(lái)選擇最有可能對(duì)抗癌療法有反應(yīng)的患者，是一種持續(xù)未滿足的醫(yī)療需求。如果疊加效應(yīng)解釋了大多數(shù)抗血管生成與ICI聯(lián)合試驗(yàn)的積極結(jié)果，那么為每種單獨(dú)的藥物（以及組合）采用可靠的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物將是改善患者選擇的可行方法。

優(yōu)化組合藥物：抗體與TKIs

與抗血管生成抗體相比，轉(zhuǎn)移性RCC患者對(duì)抗血管生成TKIs的反應(yīng)率往往更高；相比之下，HCC患者的反應(yīng)模式則相反。因此，關(guān)鍵的一步是根據(jù)每種癌癥類型獨(dú)特TME內(nèi)的治療相互作用概況，選擇最佳的抗血管生成藥物作為ICI的組合藥物。此外，同樣的考慮也適用于選擇ICI作為抗血管生成藥物的最佳組合。一個(gè)例子是RCC患者中抗PD-1抗體相對(duì)于抗PD-L1抗體的具有更好的反應(yīng)。此外，還需要更多的研究來(lái)調(diào)查患者在單劑治療后是否會(huì)產(chǎn)生抗藥物抗體，這可能會(huì)影響隨后接受涉及相同藥物的組合時(shí)的結(jié)果。

利用免疫刺激血管調(diào)節(jié)周期

在過去幾年中，幾項(xiàng)研究表明，不僅抗血管生成藥物，而且ICIs單藥都可能誘導(dǎo)腫瘤血管正�；�。在癌癥小鼠模型中，ICIs激活T輔助細(xì)胞1（TH1），其分泌IFN-γ，隨后誘導(dǎo)周細(xì)胞募集和血管正�；�。ICIs還通過增加周細(xì)胞覆蓋的微血管密度來(lái)改善血液灌注，從而緩解腫瘤內(nèi)缺氧，這些作用又進(jìn)一步促進(jìn)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)。這些研究的結(jié)果支持免疫刺激性血管調(diào)節(jié)循環(huán)的存在。這一概念可能解釋了為什么對(duì)這兩種治療類別都敏感的腫瘤可以從這種組合中獲得最大的臨床益處，這將導(dǎo)致這種循環(huán)的誘導(dǎo)。

克服ICI耐藥性

對(duì)于越來(lái)越多的癌癥類型，ICIs作為一線治療方案的重要組成部分逐漸被采用，這突出表明需要重點(diǎn)預(yù)防或克服對(duì)這一治療類別的耐藥性。我們可以從晚期非小細(xì)胞肺癌患者的試驗(yàn)中吸取重要教訓(xùn)，其中ICIs是一線治療方案的關(guān)鍵組成部分。隨機(jī)II期Lung MAP S1800A試驗(yàn)證明，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，接受抗VEGFR2抗體ramucirumab加pembrolizumab治療的ICI難治性NSCLC患者具有OS獲益。然而，三項(xiàng)III期試驗(yàn)在ICI難治性NSCLC患者中測(cè)試了抗血管生成與ICI的組合（CONTACT-01、SAPPHIRE148和LEAP-008），不幸的是，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的二線治療相比，所有試驗(yàn)都未能顯示出優(yōu)越的PFS或OS。因此，在一線環(huán)境中具有良好活性的方案在ICI難治人群中可能沒有那么有效。

引起深刻而持久的反應(yīng)

在不同癌癥類型的患者中，反應(yīng)深度與PFS和OS的改善相關(guān)。從免疫腫瘤學(xué)的角度來(lái)看，具有高反應(yīng)深度的患者（一些研究表明，治療期間腫瘤大小的最大收縮率>40%）可能有較小的殘余腫瘤，與體積較大的腫瘤相比，其血液灌注更好。由此產(chǎn)生的缺氧減少的TME可能具有較少的免疫抑制作用，并為持久的“免疫平衡”期提供了更大的機(jī)會(huì)，在此期間，免疫機(jī)制使腫瘤細(xì)胞保持功能休眠狀態(tài)而不會(huì)生長(zhǎng)。因此，嘗試在短暫的血管正�；�窗口期間提高反應(yīng)深度可能是提高抗血管生成與ICI聯(lián)合療效的可行選擇。

此外，與接受抗血管生成與ICI聯(lián)合治療的患者相比，接受雙ICI聯(lián)合治療的患者具有持久反應(yīng)的比例更高。不過值得注意的是，在接受雙ICI組合的患者中，毒性發(fā)生率更高。一般來(lái)說(shuō)，在抗血管生成藥物加單一ICI的臨床試驗(yàn)中，這種組合的嚴(yán)重（≥3級(jí)）免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率并不顯著高于ICI單一療法；然而，在接受聯(lián)合用藥的患者中，這兩類藥物通常會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。

小結(jié)

許多涉及不同癌癥類型患者的關(guān)鍵III期試驗(yàn)表明，ICIs與血管生成抑制劑的組合提高了ORR和存活率，包括OS。然而，這種聯(lián)合療法在其他III期試驗(yàn)中的失敗也廣泛存在。這些差異提醒我們需要提高對(duì)這些結(jié)果差異的基礎(chǔ)認(rèn)知和理解。

因此，從這個(gè)角度來(lái)看，需要強(qiáng)調(diào)了幾個(gè)因素，以供未來(lái)考慮，以提高這類聯(lián)合治療的臨床前景。這些方面包括：

（1）需要更深入地了解抗血管生成藥物對(duì)接受ICIs的患者可能產(chǎn)生的一些負(fù)面影響，例如后一種藥物的生物分布減少和/或腫瘤缺氧水平增加的可能性，以及確定預(yù)防或改善這些負(fù)面影響的方法；

（2）作為單一療法，對(duì)任何一種藥物的臨床反應(yīng)性的重要性；

（3）這些組合在由其它血管形成過程驅(qū)動(dòng)的非血管生成腫瘤患者中的結(jié)果；

（4） 需要更好地了解口服TKIs和基于抗體的抗血管生成藥物與ICIs聯(lián)合使用之間的差異；（5）其他因素，如抗血管生成藥物的劑量、治療持續(xù)時(shí)間和給藥間隔，以及通過激活Tie2等方法改善血管正常化在腫瘤中的應(yīng)用；

（6）需要反映轉(zhuǎn)移性疾病而不僅僅是原發(fā)性腫瘤的臨床前模型；

（7）要考慮到抗血管生成與ICI組合的最佳治療益處可能是通過免疫刺激血管調(diào)節(jié)周期對(duì)抗腫瘤免疫的抑制和激活作用之間凈平衡的結(jié)果。

參考文獻(xiàn)：

1.Antiangiogenic-immune-checkpointinhibitor combinations: lessons from phase III clinical trials. Nat Rev ClinOncol. 2024 Apr 10.

       原文標(biāo)題 : 抗血管生成與ICI聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)