模擬蛋白質(zhì)的納米材料可能是新型神經(jīng)退行性疾病治療方法的基礎
這張圖片展示了類蛋白聚合物(紅色)在小鼠模型腦細胞中的效果。這種納米級聚合物旨在改變兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用,以對抗細胞中的氧化應激
新研發(fā)的一種能夠模擬蛋白質(zhì)行為的納米材料,可能成為治療阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的有效工具。這種納米材料改變了腦細胞中兩種關鍵蛋白質(zhì)之間的相互作用,從而可能產(chǎn)生強大的治療效果。
威斯康星大學麥迪遜分校
4月25日消息
這項創(chuàng)新性的發(fā)現(xiàn)最近發(fā)表在《先進材料》(Advanced Materials)雜志上,得益于威斯康星大學麥迪遜分校(University of Wisconsin-Madison,UW–Madison)的科學家與西北大學(Northwestern University,NU)納米材料工程師之間的合作。論文題目“利用類蛋白聚合物抑制Keap1/Nrf2蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用”(Inhibiting the Keap1/Nrf2 Protein-Protein Interaction with Protein-Like Polymers)。
研究于2024年1月19日發(fā)表在《Advanced Materials》(最新影響因子:29.4)雜志上
這項工作的核心是改變兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用,這兩種蛋白質(zhì)被認為與阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化癥(ALS)等疾病的發(fā)病過程有關。
第一種蛋白質(zhì)叫做 Nrf2,它是一種特殊的蛋白質(zhì),被稱為轉錄因子,能夠在細胞內(nèi)開啟和關閉基因。
Nrf2 的重要功能之一是其抗氧化作用。雖然不同的神經(jīng)退行性疾病由不同的疾病過程引起,但它們之間的共同點是氧化應激對神經(jīng)元和其他神經(jīng)細胞的有毒影響。Nrf2 在腦細胞中對抗這種有毒應激,有助于預防疾病。
2022年研究發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞中增加Nrf2的活性,有助于保護阿爾茨海默病小鼠模型中的神經(jīng)元,顯著減少記憶喪失。
UW–Madison 藥學院的教授 Jeffrey Johnson 和他的妻子、該校藥學院的資深科學家 Delinda Johnson 幾十年來一直在研究 Nrf2 作為治療神經(jīng)退行性疾病的潛在靶點。2022 年,Johnson 夫婦和另一組合作者發(fā)現(xiàn),在大腦的特定細胞類型——星形膠質(zhì)細胞中增加 Nrf2 的活性,有助于保護阿爾茨海默病小鼠模型中的神經(jīng)元,顯著減少記憶喪失。
雖然這項早期研究表明增加 Nrf2 的活性可能構成阿爾茨海默病治療的基礎,但科學家們發(fā)現(xiàn),有效地在大腦內(nèi)靶向這種蛋白質(zhì)具有挑戰(zhàn)性。
“藥物很難進入大腦,而且很難找到能激活 Nrf2 且沒有大量脫靶效應的藥物,” Jeffrey Johnson 說。
Jeffrey 和Delinda Johnson在威斯康星大學麥迪遜分校校園的實驗室工作
于是,新型的納米材料應運而生。這種合成材料被稱為類蛋白聚合物或 PLP,其設計目的是像蛋白質(zhì)一樣與蛋白質(zhì)結合。這種納米級模仿物是由 Nathan Gianneschi 領導的一個團隊研發(fā)的,Gianneschi 是西北大學的化學教授,也是該校國際納米技術研究所(International Institute for Nanotechnology,IIN)的教員。
Gianneschi 設計了多種 PLP 來靶向不同的蛋白質(zhì)。這種特殊的 PLP 被設計用來改變 Nrf2 和另一種叫做 Keap1 的蛋白質(zhì)之間的相互作用。這種蛋白質(zhì)間的相互作用或通路是治療許多疾病的眾所周知的靶點,因為 Keap1 基本上控制著 Nrf2 何時對氧化應激作出反應并進行抵抗。在不受壓力的情況下,Keap1 會釋放 Nrf2,以便在需要時進行抗氧化工作。
Gianneschi 和 Johnson 夫婦是通過 Robert Pacifici 聯(lián)系上的,Pacifici 是“治愈亨廷頓病倡議”(Cure Huntington's Disease Initiative,CHDI)基金會的首席科學官,該基金會資助旨在治療亨廷頓病(另一種神經(jīng)退行性疾。┑难芯。該基金會過去曾資助過 Johnson 夫婦和 Gianneschi 的工作。
“只是順便說一句,Nathan 和他在 Grove Biopharma(這是一家專注于治療性靶向蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的臨床前生物技術初創(chuàng)公司)的同事曾對 Robert 說,他們正在考慮轉向靶向 Nrf2,” Johnson 說,“而 Robert 說,‘如果你們要這樣做,應該給 Jeffrey Johnson 打電話。'”
很快,Johnson 夫婦和 Gianneschi 開始討論 UW–Madison 實驗室提供小鼠腦細胞模型的可能性,這些腦細胞用來測試 Gianneschi 的類蛋白質(zhì)的納米材料。
鑒于對類蛋白聚合物方法不熟悉,以及精確靶向腦細胞中蛋白質(zhì)的普遍困難,Jeffrey Johnson 表示,他最初對這種方法持懷疑態(tài)度。
“但后來 Nathan 的一個學生帶著它來到這里,并將其應用于我們的細胞上,效果竟然出奇地好,”他說,“然后我們開始深入研究。”
研究結果表明,Gianneschi 的類蛋白聚合物與 Keap1 的結合非常有效,這使得 Nrf2 能夠在細胞核中積累,從而增強其抗氧化功能。重要的是,它沒有產(chǎn)生其他旨在更好地激活 Nrf2 的策略所產(chǎn)生的不良脫靶效應。
雖然這項工作是在培養(yǎng)細胞中進行的,但 Johnson 夫婦和 Gianneschi 現(xiàn)在正在神經(jīng)退行性疾病小鼠模型中更進一步地研究。這是他們之前沒料到會參與的研究方向,但現(xiàn)在他們很興奮能夠繼續(xù)探索。
“我們在生物材料方面沒有專業(yè)知識,” Delinda Johnson 說,“因此,從西北大學獲得這方面的知識,然后在 UW 進行生物學方面的研究,表明這種類型的合作非常重要。”
創(chuàng)立于1848年的威斯康星大學麥迪遜分校
創(chuàng)立于1851年的西北大學
明天起停更,復更時間待定
參考文獻
Source:University of Wisconsin-Madison
Nanomaterial that mimics proteins could be basis for new neurodegenerative disease treatments
Reference:
K. P. Carrow, H. L. Hamilton, M. P. Hopps, Y. Li, B. Qiao, N. C. Payne, M. P. Thompson, X. Zhang, A. Magassa, M. Fattah, S. Agarwal, M. P. Vincent, M. Buyanova, P. A. Bertin, R. Mazitschek, M. Olvera de la Cruz, D. A. Johnson, J. A. Johnson, N. C. Gianneschi, Inhibiting the Keap1/Nrf2 Protein-Protein Interaction with Protein-Like Polymers. Adv. Mater. 2024, 2311467. https://doi.org/10.1002/adma.202311467
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原文標題 : 模擬蛋白質(zhì)的納米材料可能是新型神經(jīng)退行性疾病治療方法的基礎
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